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引言

在藥品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)中，針對(duì)原輔料（包括包材）通常需要明確有效期和/或復(fù)驗(yàn)期。這兩個(gè)概念很容易出現(xiàn)混淆，而有的原輔料既規(guī)定了有效期又規(guī)定了復(fù)驗(yàn)期，造成了實(shí)際工作中的困惑。本文總結(jié)相關(guān)法律法規(guī)的規(guī)定，和大家一起解析有效期、復(fù)驗(yàn)期概念，從而清晰這兩個(gè)概念的區(qū)別和分別的用途。

1 有效期、復(fù)驗(yàn)期的定義

2010年版GMP規(guī)定，原輔料應(yīng)當(dāng)具有有效期或復(fù)驗(yàn)期的明確標(biāo)識(shí)，其對(duì)于復(fù)驗(yàn)期的定義為：“原輔料、包裝材料貯存一定時(shí)間后，為確保其仍適用于預(yù)定用途，由企業(yè)確定的需重新檢驗(yàn)的日期”。GMP中規(guī)定復(fù)驗(yàn)期是為了確認(rèn)物料的質(zhì)量變化情況，對(duì)于原輔料來說只需要標(biāo)注有效期或復(fù)驗(yàn)期中的一個(gè)。

FDA指南中，對(duì)于原料藥有效期規(guī)定為：“在規(guī)定的儲(chǔ)存條件下，有效期內(nèi)的原料藥的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合規(guī)定的要求，超過這個(gè)日期就不能再使用”；而對(duì)復(fù)驗(yàn)期的定義為：“在該日期后必須要復(fù)測(cè)才能繼續(xù)使用”。

ICH Q7A則規(guī)定原料藥有效期：“有效期標(biāo)識(shí)與原料藥標(biāo)簽上，表明在該日期內(nèi)原料藥的標(biāo)準(zhǔn)符合規(guī)定，而超過該日期就不能使用”。而復(fù)驗(yàn)期則是：“為確保原料藥仍可以使用而對(duì)其重新檢驗(yàn)的日期”。且ICH Q7A推薦原料藥使用復(fù)驗(yàn)期：“原料藥的有效期或復(fù)驗(yàn)期應(yīng)當(dāng)基于穩(wěn)定性研究所得數(shù)據(jù)的評(píng)估。通常會(huì)用復(fù)驗(yàn)期，而不用有效期。”

2 有效期、復(fù)驗(yàn)期的概念區(qū)別

對(duì)于有效期和復(fù)驗(yàn)期，它們的制定依據(jù)都只能是穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，同樣的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)如何分別支持有效期、復(fù)驗(yàn)期這兩個(gè)日期。舉個(gè)例子來幫助大家理解下：根據(jù)中國(guó)藥典的規(guī)定，原料藥的有效期制定依據(jù)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，而通常長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)持續(xù)進(jìn)行到原料藥不穩(wěn)定為止。而在現(xiàn)行藥物申報(bào)中往往只需要3~6個(gè)月的加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)推斷出一個(gè)暫定有效期，而后續(xù)的實(shí)際條件下的長(zhǎng)期穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn)如9、12、18、24、36月等可以認(rèn)為是你承諾給CDE的復(fù)檢期，只要檢測(cè)合格藥物的有效期就可以一直加下去。這樣可能會(huì)有人問，如果原料藥性質(zhì)很穩(wěn)定，儲(chǔ)存條件下檢測(cè)結(jié)果均合格，那這個(gè)有效期是不是就可以一直延續(xù)下去？恭喜你，問到這個(gè)問題就是這兩個(gè)概念區(qū)別的核心所在！對(duì)于性質(zhì)穩(wěn)定的原料藥，只要復(fù)驗(yàn)合格就可以一直使用，但有效期就相當(dāng)于法律強(qiáng)加了一個(gè)限定使用期限。

有效期是根據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果得出的明確日期，在此期限之后原料藥即使檢驗(yàn)合格也不能使用，因?yàn)橛兄纤幉缓细竦娘L(fēng)險(xiǎn)。而復(fù)檢期是根據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果制定的穩(wěn)定性時(shí)間間隔，對(duì)于穩(wěn)定性好的原料藥通常是半年或1年，到期后再進(jìn)行檢驗(yàn)，如果質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)，可以延長(zhǎng)使用日期至下一個(gè)復(fù)驗(yàn)期，復(fù)檢期的制定必須合理以最小化原料藥不合格的風(fēng)險(xiǎn)。FDA指南指出對(duì)于規(guī)定復(fù)驗(yàn)期的原料藥，只要檢驗(yàn)合格就可以一直使用下去。因此，通常復(fù)檢期≤有效期，復(fù)檢期和有效期均有規(guī)定的，則在復(fù)檢期內(nèi)可以直接使用，超過復(fù)檢期尚在有效期內(nèi)則需要復(fù)檢合格后才能使用。

3 有效期、復(fù)驗(yàn)期的分別使用場(chǎng)景

根據(jù)以上的定義，ICH明確推薦原料藥制定復(fù)驗(yàn)期而非有效期，那么我們直接制定復(fù)驗(yàn)期就好了，但在實(shí)際往往并不是如此。根據(jù)法規(guī)和GMP的精神，應(yīng)根據(jù)使用場(chǎng)景區(qū)分使用。

3.1 原輔料、包裝材料進(jìn)廠

（1）對(duì)于有規(guī)定明確有效期的原輔包，應(yīng)嚴(yán)格按照有效期使用，進(jìn)廠檢驗(yàn)合格后按規(guī)定存放，到有效期前均可以直接使用。通常不需要進(jìn)行復(fù)檢，但貯存期內(nèi)如發(fā)現(xiàn)對(duì)質(zhì)量有不良影響的特殊情況，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行復(fù)驗(yàn)。

（2）對(duì)于僅規(guī)定復(fù)檢期的原輔包，進(jìn)廠檢驗(yàn)合格后按規(guī)定存放，到復(fù)檢期前均可以直接使用，復(fù)檢期后需要復(fù)檢合格后才使用。復(fù)檢日期建議從進(jìn)廠檢驗(yàn)時(shí)間開始計(jì)算，而非產(chǎn)品生產(chǎn)日期或采購(gòu)日期。

（3）對(duì)于未明確規(guī)定有效期的部分化學(xué)品、中藥材/飲片、外購(gòu)提取物、個(gè)別輔料及包裝材料等，應(yīng)根據(jù)物料的特性在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上制定合理的制定復(fù)驗(yàn)期，復(fù)檢合格之后到下一個(gè)復(fù)驗(yàn)期內(nèi)可使用。

（4）對(duì)于部分特殊的既標(biāo)明有效期又規(guī)定復(fù)檢期的（通常是復(fù)檢期≤有效期），則在復(fù)檢期內(nèi)可以直接使用，超過復(fù)檢期尚在有效期內(nèi)則需要復(fù)檢合格后才能使用。

3.2 原輔料、包裝材料出廠

（1）對(duì)于穩(wěn)定性試驗(yàn)得出有明確有效期的原輔包，應(yīng)嚴(yán)格標(biāo)注有效期和存放條件。

（2）對(duì)于部分化學(xué)品、中藥材/飲片、提取物、個(gè)別輔料及包裝材料，產(chǎn)品性質(zhì)相當(dāng)穩(wěn)定，則應(yīng)制定復(fù)驗(yàn)期。現(xiàn)在國(guó)家有對(duì)于能長(zhǎng)期保存的產(chǎn)品（如保質(zhì)期18個(gè)月以上的白酒）不需要標(biāo)注有效期的趨勢(shì)，但對(duì)于藥品行業(yè)而言，除了不與藥品直接接觸的物料如外包裝紙箱等之外，建議還是應(yīng)盡可能制定復(fù)驗(yàn)期和/或有效期，從而避免可能的法律風(fēng)險(xiǎn)。

（3）按照NMPA的規(guī)定，原料藥實(shí)施“登記備案管理”并不是減弱對(duì)原料藥的管理和約束，只是為鼓勵(lì)創(chuàng)新并提高審評(píng)審批效率等進(jìn)行管理形式的轉(zhuǎn)變，原料藥仍然按照藥品來管理。因此，在中國(guó)原料藥應(yīng)只有有效期，在穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃制定和產(chǎn)品標(biāo)識(shí)中必須要明確這個(gè)概念，僅對(duì)于出口原料藥可根據(jù)ICH和FDA的規(guī)定制定復(fù)檢期。此外，對(duì)于主要原料，應(yīng)盡可能選擇使用有效期以滿足監(jiān)管需求。

（4）對(duì)于生物制品原液（如重組蛋白、單抗）和抗生素類原料藥，由于其性質(zhì)不穩(wěn)定且容易發(fā)生變化，根據(jù)FDA指南規(guī)定應(yīng)使用有效期而不是復(fù)檢期。這部分與NMPA規(guī)定是一致的。

（5）對(duì)于在申報(bào)階段的新藥，應(yīng)根據(jù)CDE的要求提供暫定有效期，根據(jù)穩(wěn)定性結(jié)果進(jìn)行更新。而對(duì)于部分CRO根據(jù)GXP的要求需要提供復(fù)檢期，實(shí)際操作中可以直接以暫定有效期作為復(fù)檢期，或者按照穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃以下一個(gè)穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn)作為復(fù)檢期，并即時(shí)在復(fù)檢結(jié)果合格后更新復(fù)驗(yàn)期信息。

（6）對(duì)于中間體/中間產(chǎn)品，企業(yè)應(yīng)開展穩(wěn)定性試驗(yàn)以得出其貯存期。對(duì)于新藥而言，可以考慮制定復(fù)驗(yàn)期。而對(duì)于在GMP條件下生產(chǎn)的上市樣品，則推薦參照原料藥的標(biāo)準(zhǔn)制定合理的有效期。

4 小結(jié)

有效期和復(fù)驗(yàn)期的制定是為了滿足藥品生產(chǎn)所使用的原輔包的質(zhì)量符合要求，其中復(fù)驗(yàn)期的提出則是在保證質(zhì)量基礎(chǔ)上的節(jié)約，但要注意其是否適合使用。對(duì)于現(xiàn)行法規(guī)下的使用場(chǎng)景，建議按上文所述執(zhí)行有效期和復(fù)驗(yàn)期的規(guī)定，即使復(fù)驗(yàn)合格除非有特殊情況不要挑戰(zhàn)超過有效期的使用，等待監(jiān)管法規(guī)的繼續(xù)變化。

參考文獻(xiàn)

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010版

FDA guidance: drug substance chenmistry,Manufacturing and controlinformation.

ICH Q7a Good Manufacturing Practice Guidefor Active Pharmaceutical Ingredients.

中國(guó)藥典 2020年版9001 原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則

《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于新修訂《藥品管理法》原料藥認(rèn)定以及有關(guān)法律適用問題的復(fù)函》（藥監(jiān)綜法函[2020]423號(hào)）

康曉霞, 時(shí)立新. 物料和成品藥的"有效期和復(fù)驗(yàn)期"[J]. 流程工業(yè), 2017, (3):17-18.