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摘要：本文闡述了《中國(guó)藥典》2020年版新增通則“生物制品病毒安全性控制”的原則和框架起草考量以及該通則的作用、地位和意義。

 

關(guān)鍵詞：生物制品；病毒安全性；病毒污染；核心理念；病毒安全性評(píng)價(jià)；《中國(guó)藥典》2020年版

 

Viral safety control of biologics

 

Abstract:This article describes the drafting considerations on principles and framework of the new General Requirement “viral safety control of biologics” in the Chinese Pharmacopoeia 2020, as well as the role, status and significance of the General Requirement.

 

Key words: biotechnology or biological products; viral safety; viral contamination; core concept; viral safety evaluation; Chinese Pharmacopoeia 2020

 

生物制品來(lái)源多涉及活的生物體，制備過(guò)程使用的各種原輔材料亦來(lái)源復(fù)雜，且制品組分一般不能采用苛刻的終端理化處理。這些特殊性使外源因子特別是潛在的病毒污染成為生物制品質(zhì)量控制中的挑戰(zhàn)[1]。近年來(lái)，人與自然環(huán)境相互作用愈加密切，動(dòng)物病毒向人類溢出的風(fēng)險(xiǎn)日益嚴(yán)峻，重大公共衛(wèi)生威脅事件時(shí)有發(fā)生[2­-5]，SARSCoV2大流行疫情更是成為人類歷史上最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生威脅[6]。這種背景下，業(yè)界和公眾對(duì)病毒安全性關(guān)注越來(lái)越高。生物制品存在較高的病毒污染潛在風(fēng)險(xiǎn)，曾報(bào)道多種生物制品制備過(guò)程中出現(xiàn)病毒污染事件[7­-10]，這種污染風(fēng)險(xiǎn)即使未產(chǎn)生臨床上的嚴(yán)重后果，但對(duì)于藥物的供應(yīng)特別是罕見(jiàn)病藥物的供應(yīng)，影響巨大[11]，還可能危及相應(yīng)生物制品的工藝以及廠區(qū)其他產(chǎn)品的質(zhì)量和安全，公眾對(duì)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的信心也會(huì)受到損害。隨著生物技術(shù)的蓬勃發(fā)展，生物制品使用人群不斷擴(kuò)大，多種有治療前景的新興療法推向臨床應(yīng)用，新的工藝?yán)砟詈头椒ú粩嘤楷F(xiàn)[12]，因此，生物制品的病毒安全性控制需要不斷改進(jìn)和完善[13­-14]。另外，現(xiàn)今的檢測(cè)技術(shù)在“快、準(zhǔn)、全”的理念指導(dǎo)下呈現(xiàn)快速發(fā)展[15­-16]，對(duì)于新技術(shù)特別是基于核酸檢測(cè)技術(shù)的成熟應(yīng)用，外源因子得到更加方便快捷的識(shí)別，在很大程度上推動(dòng)新的理念發(fā)展[17-­19]。生物制品申請(qǐng)臨床、上市以及上市后病毒安全性控制評(píng)估的需求也日益增加[20]。所有這些新的認(rèn)識(shí)和新的技術(shù)發(fā)展也在一定程度上促進(jìn)/推動(dòng)新的生物制品病毒安全性控制法規(guī)出臺(tái)。目前，國(guó)際上歐美日以及人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)對(duì)生物制品病毒安全性均具有或正在更新相關(guān)技術(shù)要求[13, 21-23]，我國(guó)藥典起草病毒安全性控制的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和要求十分必要，對(duì)于保證藥品的安全和有效生產(chǎn)具有重要的意義。

 

1  生物制品病毒安全性控制法規(guī)的基本理念及發(fā)展

 

20世紀(jì)，一些疫苗產(chǎn)品在生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)生有害病毒污染(如脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗的SV40污染)，相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)其對(duì)人群健康的影響不完全清楚；20世紀(jì)80年代初，血液制品曾遭到諸如人類免疫缺陷病毒(HIV)等經(jīng)血源傳播病毒的污染而導(dǎo)致接受污染制品治療的患者感染。這些病毒安全性風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致公眾對(duì)行業(yè)安全生產(chǎn)的能力產(chǎn)生懷疑[10]。從那時(shí)起，治療性蛋白類制品的研發(fā)生產(chǎn)逐步轉(zhuǎn)向?qū)Σ《景踩煽匦暂^強(qiáng)的重組DNA技術(shù)。但重組細(xì)胞的培養(yǎng)也同樣易受到外源性因子的污染。為了確保血液制品、疫苗和重組產(chǎn)品等的病毒安全性，世界各國(guó)際組織及ICH和國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定并實(shí)施了盡可能杜絕病毒污染風(fēng)險(xiǎn)的安全策略，發(fā)布了一系列指導(dǎo)原則/藥典要求[1，14，22-23]。雖然各法規(guī)之間存在適用范圍和具體表述的差異，但其核心理念高度一致。也是本版藥典通則“生物制品病毒安全性控制”所需遵循的核心理念[1]：在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上，進(jìn)行原材料/基質(zhì)的來(lái)源控制、生產(chǎn)過(guò)程中適當(dāng)階段產(chǎn)品測(cè)試(包括純化前、中間材料、以及成品階段)及病毒清除工藝評(píng)估/驗(yàn)證。生物制品病毒安全性控制以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為基礎(chǔ)，進(jìn)行來(lái)源控制，生產(chǎn)過(guò)程控制及檢測(cè)，以及清除工藝評(píng)估/驗(yàn)證(圖1A)。

 

過(guò)去的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，促成了目前病毒安全性控制的最佳實(shí)踐，這依賴于病毒安全性控制策略，評(píng)估和降低病毒污染風(fēng)險(xiǎn)的三條互補(bǔ)的原則：預(yù)防(來(lái)源控制：選擇合適的起始材料和原材料，使其最大限度控制外來(lái)病毒的風(fēng)險(xiǎn))、檢測(cè)(生產(chǎn)過(guò)程中適當(dāng)步驟產(chǎn)品的測(cè)試，以確認(rèn)它們沒(méi)有可檢測(cè)的病毒)、清除(病毒清除工藝的評(píng)估：在制備工藝中，加入去除和滅活潛在內(nèi)/外源性病毒的步驟，以確保產(chǎn)品無(wú)污染可感染的潛在內(nèi)外源病毒)(圖1B)。通過(guò)理念指導(dǎo)下的實(shí)踐，保障了多種生物制品數(shù)十年年的安全使用，使用重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的治療性蛋白至今沒(méi)有出現(xiàn)將污染病毒傳播給患者的案例，保持著優(yōu)良的病毒安全記錄[10]。

 

國(guó)內(nèi)外各技術(shù)要求或指導(dǎo)原則具有較高的科學(xué)性、規(guī)范性及嚴(yán)謹(jǐn)性，特別是ICH Q5A，但也存在適用范圍窄，框架不夠簡(jiǎn)明，核心理念不突出等問(wèn)題。對(duì)于擴(kuò)大范圍的生物制品，亦缺少明確統(tǒng)一的參考指南，即使是相對(duì)品種適用范圍較寬的日本藥典收載的指南，也未將血液制品和疫苗等制品的病毒安全性控制納入其中，更不論有治療前景的新興療法所涉的制品/制劑[21，23]。另外，近年來(lái)生物技術(shù)、檢測(cè)技術(shù)、工藝?yán)砟畹确矫婢M(jìn)展迅速，已有的技術(shù)要求或指導(dǎo)原則對(duì)于一些新的技術(shù)和理念，如新型細(xì)胞基質(zhì)、新興分析技術(shù)(下一代測(cè)序技術(shù)，NGS)、新型工藝?yán)砟?連續(xù)制造，通用制備工藝/模塊化工藝步驟病毒驗(yàn)證，病毒樣顆粒替代病毒)等，缺乏支持或不能有效適用已有的相應(yīng)指南/規(guī)范[1，24-25]。這就要求我們更新病毒安全性控制理念，與時(shí)俱進(jìn)，在新的理念要求下，根據(jù)實(shí)際情況實(shí)施安全性控制措施，最終保障穩(wěn)健地生產(chǎn)安全的高質(zhì)量產(chǎn)品。

 

 

2  通則“生物制品病毒安全性控制”遵循的基本原則

 

美國(guó)、歐盟、日本均將病毒安全性控制內(nèi)容納入到相應(yīng)藥典?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》(簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》)2020年版之前尚無(wú)系統(tǒng)的、通用的病毒安全性控制技術(shù)要求。鑒于《中國(guó)藥典》在我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的法定權(quán)威地位，結(jié)合生物制品病毒安全性控制核心理念及理念發(fā)展趨勢(shì)。2020年版藥典建立和收載能適應(yīng)研究、生產(chǎn)、監(jiān)管要求的病毒安全性控制原則勢(shì)在必行。

 

2.1  風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原則

 

生物制品的一個(gè)共同特點(diǎn)是存在病毒污染的風(fēng)險(xiǎn)性，這種污染在臨床上可產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。污染可來(lái)自起始原材料本身，也可來(lái)自生產(chǎn)過(guò)程中偶然帶入的外源病毒。對(duì)于潛在的病毒污染源，首先應(yīng)根據(jù)可能的污染風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可以達(dá)到早期預(yù)防早期發(fā)現(xiàn)及采取措施的目的。

 

綜合生物制品病毒安全性控制主要的法規(guī)要求，病毒安全性控制的核心理念亦建立在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上[1]。不同類型的生物制品在來(lái)源、潛在污染病毒的特性、制備工藝等方面的不同，導(dǎo)致其病毒安全性風(fēng)險(xiǎn)大小存在差異，對(duì)于潛在的病毒污染源和可能的污染途徑，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)剖析及評(píng)估，找出風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，以便根據(jù)評(píng)估結(jié)果實(shí)施病毒安全性控制策略。依據(jù)控制策略實(shí)施生物制品病毒安全性控制的措施，可以為制品的病毒安全性架起多道防線，最終確保生物制品的病毒安全性底線。強(qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要性，也是針對(duì)不同品種品類生物制品的病毒安全性，采取不同的具體措施來(lái)架設(shè)防線，做到安全和資源的平衡。

 

盡管生物制品病毒污染會(huì)造成破壞性后果，但有效地從以前的污染事件中吸取教訓(xùn)仍然是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的理念進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)以及相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)降低措施實(shí)施，可以應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)。因此，生物制品的病毒安全性控制要求，應(yīng)建立在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)綜合考慮。

 

2.2  全過(guò)程控制原則

 

生物制品病毒安全性控制核心理念中“原材料/基質(zhì)的來(lái)源控制、生產(chǎn)過(guò)程中適當(dāng)階段產(chǎn)品測(cè)試(包括純化前、中間材料、以及成品階段)及病毒清除工藝評(píng)估”涉及產(chǎn)品生產(chǎn)的全過(guò)程，可使用外源性因子綜合控制策略(圖2 A)將病毒安全性控制納入產(chǎn)品制備的全過(guò)程[1，26]，和毒性物質(zhì)或微生物等質(zhì)量控制異曲同工。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果，在產(chǎn)品生產(chǎn)的全過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行必要的干預(yù)，實(shí)施最佳實(shí)踐(預(yù)防/檢測(cè)/清除)(圖1 B, 2A)，便形成了病毒安全性控制的全過(guò)程控制原則(圖2 B)。其中潛在病毒污染的源頭控制是關(guān)鍵點(diǎn)，如何從源頭上進(jìn)行有效控制事關(guān)病毒安全性控制的成敗。對(duì)于潛在病毒污染可能來(lái)源的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)應(yīng)逐層把控，特別體現(xiàn)在起始原材料的控制上。

 

生物制品病毒安全性控制應(yīng)體現(xiàn)在生物制品質(zhì)量控制的全過(guò)程。其基本要素包括對(duì)生產(chǎn)過(guò)程使用的相關(guān)物料(起始原材料、原材料和輔料)的來(lái)源控制、病毒污染篩查或處理，生產(chǎn)工藝對(duì)病毒的清除作用，以及對(duì)產(chǎn)品(包括中間產(chǎn)物和成品)病毒污染的檢測(cè)(圖2B)。

 

2.3  全生命周期管理原則

 

生物制品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)的理念強(qiáng)調(diào)從預(yù)期的質(zhì)量目標(biāo)開(kāi)始，強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品和工藝的理解及工藝控制，通過(guò)識(shí)別對(duì)產(chǎn)品安全性和/或有效性具有重要意義的產(chǎn)品屬性(QTPP)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)，交付這些屬性的工藝設(shè)計(jì)；然后將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)合到對(duì)藥品和工藝的深刻理解中，建立適當(dāng)?shù)目刂撇呗?，通過(guò)驗(yàn)證以確保控制策略的有效性并持續(xù)監(jiān)控，從而確保產(chǎn)品生命周期內(nèi)的穩(wěn)健工藝性能，并促進(jìn)產(chǎn)品生命周期內(nèi)的持續(xù)改進(jìn)[27]。所以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、全過(guò)程控制以及全生命周期的理念環(huán)環(huán)相扣，共同持續(xù)保障產(chǎn)品質(zhì)量(圖3)。通過(guò)貫徹全生命周期管理的理念，可以進(jìn)一步保障生物制品病毒安全性控制的持續(xù)有效性。

 

全生命周期管理理念貫徹于病毒安全性控制始終，工藝變更對(duì)病毒清除的影響應(yīng)加以評(píng)估，根據(jù)影響程度，對(duì)病毒清除步驟進(jìn)行必要的確認(rèn)或再驗(yàn)證。必要時(shí)還應(yīng)通過(guò)上市后監(jiān)測(cè)追溯產(chǎn)品病毒安全性，保證生物制品全生命周期的病毒安全性。畢竟，在生物制品本身安全性風(fēng)險(xiǎn)客觀存在的情況下，所謂安全均是相對(duì)的[28]。這也說(shuō)明了生物制品的全生命周期管理的理念(圖3)對(duì)于生物制品的病毒安全性控制至關(guān)重要貫穿始終。

 

 

2.4  生物制品病毒安全性控制核心理念小結(jié)

 

以生物制品病毒安全性控制核心理念為基礎(chǔ)[1]，經(jīng)多個(gè)類別生物制品進(jìn)行適用性確認(rèn)，結(jié)合全生命周期管理的理念[27，29-33]，以及和國(guó)內(nèi)外產(chǎn)品品種實(shí)際情況，我們進(jìn)一步對(duì)生物制品病毒安全性核心理念進(jìn)行了精煉升華。最終本版藥典收載的通則“生物制品病毒安全性控制”形成了代表生物制品病毒安全性控制的科學(xué)理念和發(fā)展趨勢(shì)的最基本原則：“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、全過(guò)程控制以及全生命周期管理”(圖4)，其具有生物制品品種品類的廣泛適用性，其中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是基礎(chǔ)，全過(guò)程控制是手段，全生命周期管理是持續(xù)保障，賦予了控制原則與時(shí)俱進(jìn)、整體考量的科學(xué)內(nèi)涵。

 

 

3  生物制品病毒安全性控制的框架結(jié)構(gòu)

 

“生物制品病毒安全性控制”通則規(guī)范于藥典體例。前言部分明確限定適用范圍和控制對(duì)象；該標(biāo)準(zhǔn)全文貫穿于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原則、全過(guò)程控制原則和全生命周期管理原則的核心理念，詳細(xì)分述病毒安全性控制的般原則、病毒安全性控制的具體要求和上市產(chǎn)品的病毒安全性追蹤三大內(nèi)容(見(jiàn)圖5)。闡明了收載本標(biāo)準(zhǔn)的目的意義，具體品類的關(guān)注重點(diǎn)、執(zhí)行原則和操作標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)條理清晰，要求明確，查閱方便，術(shù)語(yǔ)解釋正確不產(chǎn)生歧義。

 

生物制品本身具有品類多，性質(zhì)差異大的特點(diǎn)。尤其近年來(lái)，隨著新技術(shù)的發(fā)展，先進(jìn)治療性醫(yī)藥產(chǎn)品(Advanced Therapy Medicinal Products)呈爆發(fā)式增長(zhǎng)，其選材及制備過(guò)程涉及到一些特定的風(fēng)險(xiǎn)因子，這些特殊性是由原始材料、產(chǎn)品/產(chǎn)物特點(diǎn)和生產(chǎn)工藝的性質(zhì)所決定，其病毒安全性控制需要采取一些額外的特殊的措施來(lái)保證。通則起草編撰時(shí)考慮到其需要適用更廣適用范圍，但中國(guó)藥典中收載的品種特性差異大，因此既需要符合統(tǒng)一適用性要求的廣度，又能應(yīng)對(duì)特定品種的差異化需求。所以該通則在普適原則的指導(dǎo)下，將具有相似特點(diǎn)的品種品類病毒安全性控制的側(cè)重點(diǎn)分別予以明確，體現(xiàn)出生物制品病毒安全性控制的品類特點(diǎn)，達(dá)到個(gè)別與一般，個(gè)性與共性的統(tǒng)一(圖5)。

 

 

4  討論

 

《中國(guó)藥典》2020年版生物制品病毒安全性控制的起草編撰，以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、全過(guò)程控制和全生命周期管理的核心理念為基礎(chǔ)，并將核心理念與發(fā)展趨勢(shì)相結(jié)合。制定收載的本通則適用于藥典三部收載的全部生物制品定義之范圍，包括人血液制品，動(dòng)物體液/組織來(lái)源制品、疫苗、重組治療性生物制品、基因治療產(chǎn)品等；同時(shí)本通則還將藥典已收載于凡例、總論、通則、指導(dǎo)原則及各論中相關(guān)生物制品的病毒安全性控制所設(shè)立的項(xiàng)目、目的、要求、標(biāo)準(zhǔn)、和檢測(cè)方法系統(tǒng)化；本通則強(qiáng)調(diào)了生物制品的病毒安全性控制貫穿于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、全過(guò)程控制和全生命周期管理的核心理念。

 

4.1  更完善的理念

 

通過(guò)國(guó)內(nèi)外病毒安全性控制的各相關(guān)法規(guī)、規(guī)定及指導(dǎo)原則，各國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)以及專業(yè)文獻(xiàn)等資料進(jìn)行廣度和深度的比對(duì)、分析、歸納、提煉，完善了生物制品病毒安全性控制的核心點(diǎn)，形成了本版藥典通則生物制品病毒安全性控制的“核心理念”，將該核心理念與發(fā)展趨勢(shì)及所控品種(人血液制品、動(dòng)物體液/組織來(lái)源制品、疫苗、重組治療性生物制品、基因治療產(chǎn)品等)的風(fēng)險(xiǎn)特性相結(jié)合，進(jìn)行“適應(yīng)癥”外展，形成了對(duì)病毒安全性控制覆蓋品種最廣，適用性較好的藥典標(biāo)準(zhǔn)。

 

4.2  更廣泛的適用性

 

本通則將一般原則和具體品種實(shí)際相結(jié)合，綜合品種的應(yīng)用安全性歷史、病毒風(fēng)險(xiǎn)性評(píng)估情況等進(jìn)行通則制定，以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為基礎(chǔ)，做到了一般原則與品種差異的統(tǒng)一?；陲L(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行全生命周期的考量，降低品種病毒污染風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)當(dāng)前生物制品的安全和有效生產(chǎn)具有重要意義，對(duì)有治療前景的新興療法亦有參考作用。

 

4.3  適度的前瞻性

 

生物制品(人血液制品、動(dòng)物體液/組織來(lái)源制品、疫苗、重組治療性生物制品、基因治療產(chǎn)品)品種差異大，風(fēng)險(xiǎn)大小不一。本通則既強(qiáng)調(diào)一般原則，又兼顧品種差異，總體體例簡(jiǎn)潔明了[34]。

 

本通則結(jié)合質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理及生命周期管理理念等質(zhì)控理念的發(fā)展趨勢(shì)，歸納了病毒安全性控制的共性(“一般原則”)，體現(xiàn)了品種差異化(對(duì)不同類別產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)控制的重點(diǎn)進(jìn)行有側(cè)重地描述)，拓展了適用范圍。基于風(fēng)險(xiǎn)和生命周期，既有針對(duì)已知風(fēng)險(xiǎn)的控制策略，也有針對(duì)未知風(fēng)險(xiǎn)的控制措施；還包括了上市后跟蹤和變更后的再評(píng)價(jià)。在總體技術(shù)要求上，與當(dāng)前美國(guó)、歐盟、日本、ICH等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)一致。先進(jìn)制造工藝，如連續(xù)制造、分布式制造、人工智能輔助等技術(shù)的快速發(fā)展促進(jìn)藥物制造現(xiàn)代化[12]，需要在更早和更廣的范圍內(nèi)考慮法規(guī)對(duì)于新技術(shù)的適用性，該通則對(duì)當(dāng)前生物制品的安全和有效生產(chǎn)具有重要意義，對(duì)有治療前景的新興療法亦有參考作用。但需要強(qiáng)調(diào)的是，任何技術(shù)或者措施只是手段，使用的措施或者提供的數(shù)據(jù)著眼點(diǎn)是支持低病毒安全性風(fēng)險(xiǎn)，我們的最終目的是要全面了解產(chǎn)品的病毒安全風(fēng)險(xiǎn)，保障產(chǎn)品病毒相關(guān)的安全性。

 

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《中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)》雜志  2022年第23卷第2期 ，郭懷祖1, 楊美花2, 楊匯川3, 公雪杰4, 侯盛5, 張華捷6,李長(zhǎng)清7, 董關(guān)木6, 李敏8, 孟淑芳6, 侯繼鋒6, 郭中平9

 

(1.抗體藥物與靶向治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局治療類單抗質(zhì)量控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海張江生物技術(shù)有限公司，上海 201203;  2.廈門(mén)特寶生物工程股份有限公司，福建 廈門(mén) 361028;3.中國(guó)生物技術(shù)股份有限公司，北京 100029; 4.北京科興生物制品有限公司，北京 100085;5.上海百邁博制藥有限公司，上海 201203; 6.中國(guó)食品藥品檢定研究院，北京 100820;7.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院輸血研究所，成都 610052; 8.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，北京 100022;9.國(guó)家藥典委員會(huì)，北京 100061)