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處方前研究在劑型與制劑的設(shè)計(jì)和改進(jìn)工作中已逐步成為常規(guī)化的研究項(xiàng)目,為進(jìn)一步設(shè)計(jì)劑型及優(yōu)化制劑的處方工藝提供依據(jù)。 

 

處方前研究工作的主要內(nèi)容是通過查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)資料或進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究,獲得劑型與制劑設(shè)計(jì)所需的各種資料,包括藥物的物理性狀、熔點(diǎn)、粒子大小、溶解度、溶出速度、晶型、pKa、分配系數(shù)、表面特性等藥物固有的物理化學(xué)性質(zhì),藥物的穩(wěn)定性,藥物與輔料的相容性,藥物的藥理、毒副作用與刺激性,以及藥物的體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律等。

 

藥物的理化性質(zhì)測定

 

粒子大小與分布

 

藥物的某些理化性質(zhì)(如藥物的溶解度、溶出速度、穩(wěn)定性等)以及制劑操作與質(zhì)量(如粉體流動(dòng)性、含量均勻度、生物利用度等)常受粒徑與粒徑分布的影響。

 

多數(shù)固體制劑(如散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等)需要進(jìn)行粒子加工以改善粉體性質(zhì)來滿足產(chǎn)品質(zhì)量和粉體操作的需求。顆粒大小顯著影響某些藥物的口服吸收，如灰黃霉素、螺內(nèi)酯等。因此，及早了解藥物粒子大小對制劑處方和產(chǎn)品有效性的影響十分重要。

 

根據(jù)粒徑不同，測定藥物粒徑及粒徑分布可選用篩分法(藥典篩)、沉降法(庫爾特計(jì)數(shù)器)顯微鏡法(光學(xué)顯微鏡、掃描電鏡、透射電鏡)等。

 

溶解度

 

藥物的溶解性是藥物劑型與制劑設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮的首要因素之一，藥物無論通過何種途徑給藥，都必須具有一定的水溶性才能被機(jī)體吸收并產(chǎn)生治療作用。

 

溶解度差的藥物(水中溶解度<10mg/ml)往往表現(xiàn)為不完全或不穩(wěn)定的吸收。如果藥物的溶解度低于期望值，則需要考慮采用適宜的方法增加其溶解度。

 

藥物溶解度的測定常采用搖瓶法。一般是將過量藥物置于欲測定的溶劑內(nèi),在一定溫度下振搖，測定達(dá)到平衡后的藥物濃度即為其溶解度。通常需振搖60~72 小時(shí)才能達(dá)到平衡。

 

在處方前研究中，常需要測定藥物在多種溶劑中的溶解度，如水、0.9%NaCl溶液、稀鹽酸溶液(0.1mol/L HCI)、稀堿溶液(0.1mol/L NaOH)、pH6.8磷酸鹽緩沖液和乙醇、甲醇等某些特定溶劑。這種測定方法測得的溶解度又稱為平衡溶解度(equilibrium solubility)或表觀溶解度(apparent solubility)。

 

溶出速度

 

對于難溶性藥物及其口服劑型，如片劑、膠囊劑、混懸劑，以及混懸劑肌內(nèi)注射給藥，其藥物在吸收部位體液中的溶出是藥物吸收的限速步驟。當(dāng)溶出是限速過程時(shí),任何影響溶出的因素也將影響藥物吸收。實(shí)際工作中，通常采用體外溶出度測定法測定藥物的溶出速率來預(yù)測藥物在機(jī)體內(nèi)的溶出和釋放。

 

目前，《美國藥典》(USP35)收載有多種溶出度檢測方法，包括籃法、槳法、往復(fù)筒法、流池法、槳碟法、轉(zhuǎn)筒法、往復(fù)支架法等。

 

《中國藥典》2020年版四部通則規(guī)定有3種溶出度測定方法（0931），包括第一法(籃法)、第二法(槳法)、第三法(小杯法)、第四法（槳碟法）、第五法（轉(zhuǎn)筒法）、第六法（流池法）、第七法（往復(fù)筒法）。根據(jù)不同的研究和應(yīng)用目的可選擇不同的方法和儀器。

 

溶出度測定的應(yīng)用日益廣泛，包括藥品研發(fā)階段的處方篩選、制劑常規(guī)質(zhì)量控制、評價(jià)藥品有效期內(nèi)的質(zhì)量、預(yù)測不同服藥條件下( 如飯前、飯后 服藥) 藥物釋放對藥物有效性的影響、評價(jià)藥品的生物等效性、評價(jià)上市后藥品組分改變和生產(chǎn)方法改變后的質(zhì)量等。總之，溶出度測定在控制藥品質(zhì)量、預(yù)測藥品有效性等方面發(fā)揮著重要作用。

 

分配系數(shù)

 

分配系數(shù)(partition coefficient,P)是指藥物在兩個(gè)不相混溶的溶劑中溶解并達(dá)到平衡時(shí)濃度的比值。油/水分配系數(shù)(例如正辛醇/水、三氯甲烷/水)是表示藥物分配在油相和水相中的比例。

 

藥物在體內(nèi)的溶解、吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)與藥物的水溶性和脂溶性有關(guān)，即與藥物油/水分配系數(shù)有關(guān)。一般而言，油/水分配系數(shù)較大的藥物更容易穿透細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收。

 

由于正辛醇的溶解度參數(shù)與生物膜溶解度參數(shù)接近，為21.07(J/cm³)二分之一，因此，為了更準(zhǔn)確地預(yù)測藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，在處方設(shè)計(jì)中常使用正辛醇/水分配系數(shù)，并且常采用搖瓶法測定。

 

如用正辛醇飽和的水和用水飽和的正辛醇按照1:1混合后，加入標(biāo)準(zhǔn)量的藥物，在恒定溫度下振搖至平衡，測定兩相中的藥物濃度C油和C水，求算比值C油/C水即得。

 

如果藥物在兩相中都是以單體存在，則分配系數(shù)為藥物在兩相中的溶解度之比，只要測定兩個(gè)溶劑中藥物的溶解度即可求得分配系數(shù)。

 

解離常數(shù)與pKa

 

藥物解離程度對藥物的處方以及其動(dòng)力學(xué)參數(shù)均具有重要影響，是值得關(guān)注的理化特性之一。通常情況下，藥物的解離程度極大地取決于含藥介質(zhì)的pH，在處方工藝研究中常常采用調(diào)整介質(zhì)pH的辦法，使得藥物在一定程度上離子化以滿足所需的藥物溶解度和制劑穩(wěn)定性。

 

藥物解離程度對藥物的吸收、分布、消除也有重要影響。一般而言，解離型藥物較難通過生物膜而被吸收，而非解離型藥物往往可有效地通過類脂性的生物膜。溶液pH、藥物的pK，以及藥物解離狀態(tài)的關(guān)系可以用 Henderson-Hasselbalch 方程表示。

 

解離常數(shù)或pKa通常可以由電位滴定法測定。根據(jù) Henderson-Hasselbalch方程，如果已知Ca和pKa，則可預(yù)測任何pH條件下藥物的溶解度(非解離型和解離型溶解度之和)。利用解離常數(shù)或pKa,可以預(yù)測在一定pH時(shí)混合是否沉淀，同時(shí)還有助于選擇藥物的合適鹽。

 

藥物的多晶性

 

晶型(crystalline forms,polymorphs) 是指晶態(tài)物質(zhì)晶格內(nèi)分子的排列形式。藥物常存在有一種以上的晶型，稱為多晶型，又稱同質(zhì)多晶現(xiàn)象(polymorphism)。

 

許多藥物具有多晶型，同種藥物由于晶型結(jié)構(gòu)不同，某些物理性質(zhì)如密度、溶解度、溶出速度等不同，可能會影響藥物的體內(nèi)溶出、吸收，進(jìn)而可能在一定程度上影響藥物的臨床療效和安全性，尤其是一些難溶性藥物的口服固體或半固體劑型，晶型的影響更大。除了多晶型外，藥物分子也可能以無定型存在，無定型總是比相應(yīng)的結(jié)晶型具有更大的溶解性。

 

藥物的多晶型評價(jià)是一項(xiàng)重要的處方前研究內(nèi)容。難溶性的固體藥物如需制成固體口服制劑，應(yīng)對原料藥的晶型進(jìn)行研究，因?yàn)橹苽涔に嚨染赡芤鹚幬锞偷霓D(zhuǎn)變。

 

一個(gè)新的化合物，首先應(yīng)該研究是否存在多晶型，有多少種晶型，是否存在無定型，并研究不同晶型的理化性質(zhì)差異(如溶解度、穩(wěn)定性)等，確定目標(biāo)晶型，并通過藥理毒理及臨床試驗(yàn)，確定所選晶型的優(yōu)劣。

 

如果對藥物的多晶型研究不得當(dāng)，有可能引起制劑品種的一系列問題，如結(jié)晶析出、晶型轉(zhuǎn)變、穩(wěn)定性差、生物利用度低等。如注射用醋酸可的松混懸液，若用錯(cuò)了晶型，久置會發(fā)生結(jié)塊現(xiàn)象。對于有晶型的藥物，在穩(wěn)定性考察試驗(yàn)中應(yīng)設(shè)置晶型考察指標(biāo)，以確定適宜的貯存條件，確保晶型穩(wěn)定。

 

研究藥物多晶型時(shí)，常使用的方法包括熱臺顯微鏡法、熱分析法、紅外光譜法和X射線衍射法等。

 

藥物的吸濕性

 

吸濕性(hygroscopicity)是指固體表面能從周圍環(huán)境空氣中吸附水分的現(xiàn)象。藥物粉末由于比表面積大，大多具有不同程度的吸濕性，在濕度較大的空氣中容易不同程度地吸附一些水分，導(dǎo)致潤濕、流動(dòng)性下降、結(jié)塊、液化等，甚至出現(xiàn)變色分解等而降低藥物的穩(wěn)定性。藥物吸附水分的速度和程度取決于藥物的理化性質(zhì)和環(huán)境的相對濕度(relathumidity,RH)。

 

藥物的吸濕性常用吸濕平衡曲線表示，即在不同濕度下測定藥物的平衡吸濕量，再以平衡吸濕量對相對濕度作圖即得。水溶性藥物與水不溶性藥物的吸濕平衡曲線有顯著差異。CRH 是水溶性藥物粉末的特征參數(shù)，水溶性藥物在環(huán)境相對濕度低于 CRH下時(shí)幾乎不吸濕，而當(dāng)相對濕度增至CRH，吸濕量急劇增加。水不溶性藥物隨空氣中相對濕度的增加緩緩吸濕，無臨界值。水不溶性藥物混合物的吸濕性具有加和性。

 

測定藥物的CRH時(shí)，可將藥物粉末置于不同已知相對濕度的環(huán)境中(如貯于恒溫恒濕箱或具有飽和鹽溶液的干燥器中)進(jìn)行試驗(yàn)，當(dāng)吸濕達(dá)平衡時(shí)稱重計(jì)算吸水量(增重)，以平衡吸濕量對各個(gè)相對濕度作圖得吸濕平衡曲線，曲線斜率急劇變化處的相對濕度即為該樣品的CRH。

 

藥物的穩(wěn)定性

 

熱、光、氧氣、水分、pH以及輔料等對藥物的穩(wěn)定性都可能產(chǎn)生重大影響。因此，處方設(shè)計(jì)前的一個(gè)重要工作就是對影響藥物穩(wěn)定性的因素進(jìn)行考察。通過對藥物本身穩(wěn)定性的研究，可對處方組成、制備工藝、輔料和穩(wěn)定性附加劑的選用和合適的包裝設(shè)計(jì)起重要的指導(dǎo)作用。

 

藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)是研究熱、氧氣、水分及光線對藥物穩(wěn)定性的影響，同時(shí)也可用來確定合適的包裝材料、貯存技術(shù)和方法等。

 

生物藥劑特征與藥學(xué)動(dòng)力參數(shù)

 

藥物的吸收、分布與消除

 

給藥后，藥物在體內(nèi)必須穿透生物膜，才能被吸收進(jìn)人血液循環(huán)系統(tǒng)。藥物的理化性質(zhì)對其吸收有很大影響。現(xiàn)代的處方前研究包括了藥物分子透過生物膜的早期評價(jià)。

 

由處方前藥物理化性質(zhì)研究獲得的數(shù)據(jù)尤其是pKa、油水分配系數(shù)、溶解度和溶出速度，為研究藥物吸收的可能性提供了依據(jù)。

 

體外小腸實(shí)驗(yàn)技術(shù)常被用于評價(jià)藥物的吸收特性。

 

藥物吸收后,經(jīng)血液循環(huán)分布到全身各器官、組織中，同時(shí)通過代謝和排泄從體內(nèi)消除。由于藥物分布與消除速度決定了血液和作用部位藥物的濃度，從而決定了給藥的頻率，所以在確定劑型和處方設(shè)計(jì)前應(yīng)充分了解藥物的分布、代謝和消除等特點(diǎn)。

 

不同的劑型、用藥部位及給藥途徑，可以影響一種藥物在體內(nèi)的吸收，分布、代謝及排泄過程，從而產(chǎn)生不同的吸收速度、起效時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間和作用持續(xù)時(shí)間。藥物不同給藥劑型、不同給藥途徑的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程及對藥物吸收的影響見下圖。

 

 

藥物的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)

 

在處方前研究工作中，應(yīng)通過查閱文獻(xiàn)，充分了解藥物本身的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和參數(shù)，以便設(shè)計(jì)合適的給藥途徑和劑型。

 

肌內(nèi)注射如藥物的半衰期很短或很長，一般都不考慮制成緩釋制劑。再如首過效應(yīng)明顯的藥口服物，可選擇非胃腸道給藥或采用納米給藥系統(tǒng)口服給藥以避免或減少首過效應(yīng)對藥物的影響。

 

藥物的藥理、藥效、毒理特性

 

在制劑的設(shè)計(jì)過程中，還需要充分了解藥物的藥理、藥效、毒理等特性，以確保在臨床應(yīng)用時(shí)能最大限度地發(fā)揮療效，降低毒性。

 

毒理學(xué)特性

 

了解藥物的毒理學(xué)性質(zhì)對于制劑設(shè)計(jì)十分重要。制劑的設(shè)計(jì)應(yīng)能提高藥物的安全性，降低刺激性或毒副作用。如對于具有胃腸道不良反應(yīng)的藥物，一般不宜選擇口 服給藥的劑型；如果只是對胃具有刺激性，則可設(shè)計(jì)成腸道釋藥的劑型。

 

對具有皮膚剌激性的藥物，應(yīng)盡量避免皮膚給藥。對毒性較大的藥物，應(yīng)選擇可顯著降低藥物不良反應(yīng)的緩控釋劑型。對于治療指數(shù)低的藥物，宜設(shè)計(jì)成緩控釋制劑，以減小峰谷波動(dòng)，維持較穩(wěn)定的血藥濃度水平，降低毒副作用。

 

藥理和藥效學(xué)性質(zhì)

 

在藥物制劑設(shè)計(jì)的過程中，應(yīng)當(dāng)充分了解原料藥物的作用機(jī)制和藥效學(xué)性質(zhì)，如藥物的作用部位與靶點(diǎn)、治療窗的范圍、動(dòng)物模型等，用以指導(dǎo)劑型和制劑的設(shè)計(jì)。

 

如治療心絞痛藥物的硝酸甘油通過舌下、透皮、口服等多種形式給藥時(shí)，起效快慢與作用強(qiáng)度有很大的區(qū)別。如果是對心絞痛進(jìn)行急救，宜選用舌下給藥，使之迅速吸收。對于預(yù)防性質(zhì)的長期給藥，則使用透皮貼劑較為合適。

 

參考來源:

 

[1]《藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范》2010修訂版

[2]《藥劑學(xué)》