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1 概述

準(zhǔn)確度系指用所建立方法測(cè)定的結(jié)果與真實(shí)值或參比值 接近的程度，一般用回收率（％)表示。準(zhǔn)確度應(yīng)在規(guī)定的線性范圍內(nèi)試驗(yàn)，準(zhǔn)確度也可由所測(cè)定的精密度、線性和專屬性推算出來(lái)。 

在規(guī)定范圍內(nèi)，取同一濃度（相當(dāng)100%濃度水平）的供試品，用至少6份樣品的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)；或設(shè)計(jì)至少3種不同濃度，每種濃度分別制備至少3份供試品溶液進(jìn)行測(cè)定，用至少9份樣品的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，且濃度的設(shè)定應(yīng)考慮樣品的濃度范圍。兩種方法的選定應(yīng)考慮分析的目的和樣品的濃度范圍。        

雖然檢測(cè)永遠(yuǎn)不能測(cè)定到待測(cè)成分的真實(shí)含量，但測(cè)定結(jié)果盡量接近真值是分析工作者的最高目標(biāo)。雖然加樣回收率對(duì)于某些樣品由于崩解溶出等因素的影響不能完全反映準(zhǔn)確度，但其仍然是驗(yàn)證方法準(zhǔn)確度最好的方法，了解以下幾個(gè)問(wèn)題對(duì)于準(zhǔn)確度的測(cè)定會(huì)有裨益。

2 回收率接受標(biāo)準(zhǔn)   

《中國(guó)藥典》2020 版關(guān)于回收率的接受標(biāo)準(zhǔn)為非對(duì)稱范圍，如 98%~101%，因?yàn)椴豢赡苡谢衔锖砍^(guò)100%，超過(guò)100%部分完全是分析誤差，所以原料藥的標(biāo)準(zhǔn)范圍呈非對(duì)稱，如 98.5%~101.0%，而加樣回收率不同，真實(shí)含量為100%的上下波動(dòng)，呈對(duì)稱的正態(tài)誤差分布，這一規(guī)定誤導(dǎo)分析方法允許存在系統(tǒng)誤差，即高于100%的誤差小于低于100%的誤差，藥典表2中的回收率范圍小數(shù)點(diǎn)位數(shù)不科學(xué)，98%~101%應(yīng)為 98.0%~101.0%，此外還有其他諸多問(wèn)題，建議實(shí)際工作中不予采納，對(duì)于雜質(zhì)測(cè)定方法驗(yàn)證的回收率范圍及誤差接受標(biāo)準(zhǔn)，列于表 2 供驗(yàn)證時(shí)參照使用，此表適用于殘留溶劑等微量成分的定量測(cè)定。

3  回收率范圍與限度

對(duì)于有關(guān)物質(zhì)（包括溶劑殘留）的定量測(cè)定，由于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不是范圍，僅是限度，所以應(yīng)該分兩部分進(jìn)行，即在 LOQ 的濃度下和限度附近（限度的 50%、100%和 150%），其中限度濃度是決定產(chǎn)品合格不合格的關(guān)鍵濃度，是風(fēng)險(xiǎn)最大的區(qū)域，所以需要在該濃度的附近進(jìn)行準(zhǔn)確度的測(cè)定，不做 50%的限度濃度是不科學(xué)，回收率范圍一般規(guī)定為80.0%~ 120.0%，9 次測(cè)定結(jié)果的RSD 應(yīng)≤10.0%，如果限度濃度高，可以嚴(yán)格到90.0%~110.0%，甚至95.0%~105.0%，而 LOQ 濃度比較低，加上遠(yuǎn)離限度值，風(fēng)險(xiǎn)較小，回收率范圍可以適當(dāng)放大到 70%~130%，根據(jù)驗(yàn)證回收率來(lái)制訂內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不失為一種科學(xué)的方法，如回收率為85.0%，考慮方法的準(zhǔn)確度，限度可以從 0.2%修訂為 0.17%。

4 回收率與校正因子

對(duì)于有關(guān)物質(zhì)測(cè)定，由于雜質(zhì)對(duì)照品較難獲得，常常使 用與主成分相比進(jìn)行測(cè)定，由于雜質(zhì)和主成分的結(jié)構(gòu)不同， 響應(yīng)可能不同，需要進(jìn)行校正才能測(cè)定真實(shí)含量，否則為表 觀含量?！吨袊?guó)藥典》2020 版征求意見(jiàn)稿和《歐洲藥典》使用的為校正因子，而《美國(guó)藥典》使用的是響應(yīng)因子，兩者互為倒數(shù)關(guān)系，對(duì)于質(zhì)量型檢測(cè)器由于響應(yīng)與待測(cè)組分的質(zhì)量 關(guān)系，所以通常不需要測(cè)定校正因子。

校正因子最好為不同儀器和人員，至少測(cè)定兩次，允許誤差一般為10%，這是基于雜質(zhì)回收率要求在  90.0%~110.0%，這也就是CDE規(guī)定0.9~1.1 可不需要校正的原因，《英國(guó)藥典》要求將 0.8~1.2可不進(jìn)行校正，此規(guī)定范圍過(guò)于寬松，建議不予采用。此外，如藥典方法進(jìn)行驗(yàn)證或確認(rèn)時(shí)，和藥典規(guī)定值比較誤差也應(yīng)在10%內(nèi)，由于影響校正因子準(zhǔn)確的因素很多，如對(duì)照品含量誤差（如吸水）、保留時(shí)間差別大、峰型差別大（如拖尾嚴(yán)重）、DAD 和紫外檢測(cè)器的差別、鹽類藥物對(duì)照品沒(méi)有折算成活性部分等，鑒于藥典校正因子的測(cè)定次數(shù)多，日常測(cè)定盡量使用藥典的校正因子進(jìn)行。

即使校正因子在 0.9～1.0 之間，建議按照實(shí)際測(cè)定校正因子的數(shù)值進(jìn)行，可避免多次測(cè)定結(jié)果值在邊緣上下的時(shí)候處理數(shù)據(jù)的麻煩，如校正因子發(fā)生改變，必須對(duì)以前測(cè)定的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，特別是校正因子變大的情形。鑒于校正因子重要性，不管結(jié)果是否＜1.0，其結(jié)果建議均應(yīng)保留小數(shù)點(diǎn)二位。

 雜質(zhì)的校正因子的測(cè)定有多種方法，但使用雜質(zhì)線性的斜率和主成分的線性斜率比最為常見(jiàn)，雜質(zhì)的線性最大濃度為限度的 150%（或120%濃度），最低濃度為定量限（或忽略限濃度），但主成分的線性濃度要考慮不同限度要求的雜質(zhì)以及低濃度的因素，最大濃度的確定比較復(fù)雜，建議使用最 大的限度值的雜質(zhì)的150%，或測(cè)定的對(duì)照低濃度的150% （兩者取最大者）進(jìn)行，以滿足所有雜質(zhì)測(cè)定的要求。

5 回收率與基質(zhì)效應(yīng)

雖然討論的主要針對(duì)HPLC法，對(duì)于頂空氣相色譜準(zhǔn)確度的驗(yàn)證，需要關(guān)注的是由于其測(cè)定原理是氣液平衡，測(cè)定的是相對(duì)回收率，所以影響組分的氣液平衡的因素在方法 開發(fā)和方法驗(yàn)證中均要考慮，特別是對(duì)照溶液和樣品溶液的溶質(zhì)有很大差別，樣品溶液中含有高濃度的樣品，存在樣品的基質(zhì)效應(yīng)，該效應(yīng)有時(shí)是正效應(yīng)，有時(shí)是負(fù)效應(yīng)，正效應(yīng)導(dǎo)致回收率偏高，負(fù)效應(yīng)導(dǎo)致回收率偏低，具體與待測(cè)組分的結(jié)構(gòu)、沸點(diǎn)、性質(zhì)、稀釋劑的種類有關(guān)，基質(zhì)效應(yīng)是頂空最大難題，在滿足測(cè)定要求情況下減少樣品量可以減少基質(zhì)效 應(yīng)，但不能徹底消除，徹底消除基質(zhì)效應(yīng)的最好方法是采用標(biāo)準(zhǔn)加入法進(jìn)行測(cè)定。

6 原料藥&制劑的回收率 

 制劑和原料藥的主成分含量的準(zhǔn)確度測(cè)定濃度選擇范圍均在 80%、100%、120%三個(gè)濃度下進(jìn)行，但其目的并不相同，制劑的標(biāo)示量通常在90.0%~110.0%，考慮到風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題以及方法的適用性，所以在80.0%~120.0%濃度范圍進(jìn)行，而原料藥是基于藥典精密稱量約的含義為±10%，即供試品濃度的90.0%~110.0%，同樣考慮到風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題以及方法適用性更廣的原因，適當(dāng)放寬為80.0%~120.0%濃度范圍，對(duì)于中藥，由于其主成分復(fù)雜，通常放寬到 50%~150%的濃度范圍。 

《中國(guó)藥典》2020 版征求意見(jiàn)稿規(guī)定如不能得到輔料全部成分，使用樣品加入待測(cè)對(duì)照成分進(jìn)行回收率考察，這樣操作會(huì)導(dǎo)致實(shí)際待測(cè)成分均在測(cè)定濃度之上，沒(méi)有包含低于測(cè)定濃度的準(zhǔn)確度情況，而低于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定測(cè)定邊緣數(shù)據(jù)得不到驗(yàn)證，存在極大風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于企業(yè)而言，在知曉處方和工藝情況下，最好進(jìn)行模擬處方法進(jìn)行回收率試驗(yàn)。