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2015年以來，我國出臺了一系列針對藥品審評審批制度改革的文件，這些文件強(qiáng)調(diào)遵循中藥研制的規(guī)律，加快構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗、臨床試驗相結(jié)合的注冊審評證據(jù)體系；優(yōu)化基于古代經(jīng)典名方、名老中醫(yī)方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑等具有人用經(jīng)驗的中藥新藥審評技術(shù)要求，加快中藥新藥審批；促進(jìn)中藥守正創(chuàng)新，強(qiáng)化中藥生產(chǎn)全過程及全生命周期的質(zhì)量控制，重點加強(qiáng)源頭控制；鼓勵中藥在新方法、新技術(shù)、新劑型方面的創(chuàng)新。審評審批制度改革文件中更是多次提到了建立符合中藥特點的技術(shù)審評體系。本文主要是對中藥注冊用藥學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行介紹，這些指導(dǎo)原則文件體現(xiàn)了行業(yè)對某些問題的普遍認(rèn)知，并且闡述了有關(guān)法律、法規(guī)中所述內(nèi)容的更詳細(xì)信息或觀點，從而可以促進(jìn)中藥研發(fā)，同時也可滿足提高藥品審評審批透明度的要求。本文旨在為中藥研發(fā)和監(jiān)管提供參考，為進(jìn)一步構(gòu)建完善的中藥藥學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則體系提供依據(jù)。

 

1 中藥特點

 

已有文獻(xiàn)對中藥的范疇及特點進(jìn)行了闡述，普遍認(rèn)為中藥具有成份復(fù)雜、基礎(chǔ)研究薄弱、有效成份不明確、多靶點等特點。

 

本文嘗試從中藥來源、藥味組成、成份、工藝等多個維度系統(tǒng)總結(jié)和闡述中藥區(qū)別于化學(xué)藥品、生物制品的特點。①中藥通常都是多種成份組成的，整體發(fā)揮藥效。其組方是以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，按照性味歸經(jīng)、升降沉浮、君臣佐使進(jìn)行組方。很多處方和藥味都有一定的應(yīng)用歷史，其處方來源于臨床；②中藥來源多種多樣，包括了植物、動物、礦物等類別，質(zhì)量難以控制；③用于制備制劑的藥用物質(zhì)包括粉末、提取物和單一成份等；④化學(xué)成份種類繁多，每種成份的含量相差較大，有的成份含量極低，有的成份還具有揮發(fā)性、熱敏性、易氧化等不穩(wěn)定性特點，復(fù)方制劑一般難以通過測定某個有效成份或指標(biāo)成份來表征藥品整體的生物活性或生物等效性；⑤生產(chǎn)工藝和質(zhì)量影響因素較多，既包含動植物基原因素、土壤及氣候的環(huán)境因素、季節(jié)因素（種植/養(yǎng)殖、采收、產(chǎn)地加工條件）等對動植物的影響，又存在提取、純化、濃縮、干燥、滅菌等工藝步驟對藥用物質(zhì)的影響。

 

鑒于中藥的上述特點，需研究建立中藥藥學(xué)獨特的質(zhì)量控制評價體系。該體系既強(qiáng)調(diào)整體的質(zhì)量控制，又突出對重點環(huán)節(jié)的控制。整體性包括源頭、生產(chǎn)、質(zhì)量、穩(wěn)定性等全過程控制，以及對上市前和上市后的全生命周期所有影響制劑質(zhì)量的環(huán)節(jié)和階段的控制。對于全過程控制來說，重點環(huán)節(jié)主要是對源頭的控制，在源頭控制中又強(qiáng)調(diào)藥材基原和產(chǎn)地的控制；在生產(chǎn)環(huán)節(jié)，強(qiáng)調(diào)中藥生產(chǎn)工藝直接決定中藥制劑的藥用物質(zhì)基礎(chǔ)，需要加強(qiáng)生產(chǎn)過程質(zhì)量控制；在質(zhì)量控制環(huán)節(jié)，強(qiáng)調(diào)建立全過程質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)體系，研究建立可以代表整體有效性的質(zhì)量控制指標(biāo)，例如浸出物、指紋/特征圖譜、大類成份含量測定、多指標(biāo)成份含量測定等，并強(qiáng)調(diào)對安全性相關(guān)指標(biāo)的控制。對于穩(wěn)定性研究來說，需要選擇合適的考察指標(biāo)反映穩(wěn)定性實際情況。

 

2 中藥注冊用藥學(xué)研究

 

技術(shù)指導(dǎo)原則介紹自2005年原國家食藥監(jiān)局第一次頒布4個中藥藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則至今，頒布的中藥藥學(xué)方面主要的指導(dǎo)原則見圖1，其中藥品審評審批改革（以2015年8月18日計）之后制修訂的有13項。以下對中藥藥學(xué)的主要技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行介紹。

 

 

2.1《中藥資源評估技術(shù)指導(dǎo)原則》

 

該指導(dǎo)原則的頒布對于保護(hù)中藥資源，實現(xiàn)中藥資源可持續(xù)利用，保障中藥資源的穩(wěn)定供給和中藥產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定均一具有重要意義。中藥資源評估的主要對象是中藥工業(yè)生產(chǎn)企業(yè)，評估的范圍包括所有栽培和野生藥材以及進(jìn)口藥材。中藥資源評估不是資源普查，評估的目的是保證數(shù)量可及和質(zhì)量的穩(wěn)定可控，即確保資源的持續(xù)利用。

 

2.2《中藥新藥用藥材質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

 

該指導(dǎo)原則主要包括藥材基原與藥用部位、產(chǎn)地、種植養(yǎng)殖、采收與產(chǎn)地加工、包裝與貯藏及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容?；瓬?zhǔn)確是保證藥材質(zhì)量的基礎(chǔ)，產(chǎn)地是影響藥材質(zhì)量的重要因素，采收和產(chǎn)地加工是影響藥材質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。該指導(dǎo)原則的頒布有利于完善中藥制劑質(zhì)量控制體系，加強(qiáng)藥品質(zhì)量的可追溯性，保證制劑質(zhì)量均一穩(wěn)定。

 

2.3《中藥、天然藥物原料的前處理技術(shù)指導(dǎo)原則》

 

該指導(dǎo)原則是針對中藥原料（藥材、中藥飲片、提取物和有效成份）前處理（包括鑒定與檢驗、炮制與加工）的指導(dǎo)原則，對指導(dǎo)、規(guī)范相關(guān)研究工作起到了重要作用。

 

2.4《中藥新藥用飲片炮制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

 

該指導(dǎo)原則是對《中藥、天然藥物原料的前處理技術(shù)指導(dǎo)原則》的修訂，主要包括炮制工藝、炮制用輔料、飲片標(biāo)準(zhǔn)、包裝與貯藏等內(nèi)容，對中藥新藥用飲片炮制研究具有重要指導(dǎo)意義。該指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)飲片炮制應(yīng)遵循中醫(yī)藥理論和中藥特色，圍繞新藥特點和研究設(shè)計需要開展研究。

 

2.5《中藥均一化研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

 

該指導(dǎo)原則為藥味的批間質(zhì)量差異導(dǎo)致的中藥制劑質(zhì)量波動提供了解決方案，有利于提高中藥制劑批間質(zhì)量一致性，推動中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

 

2.6《中藥、天然藥物提取純化工藝研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》

 

《中藥、天然藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》《中藥、天然藥物中試研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》上述3個指導(dǎo)原則和前述《中藥、天然藥物原料的前處理技術(shù)指導(dǎo)原則》是第一批由國家藥品監(jiān)督管理局頒布的4個中藥藥學(xué)指導(dǎo)原則，對指導(dǎo)、規(guī)范中藥的前處理、提取純化、制劑、中試等研究，保障臨床有效方劑的安全有效具有重要意義。

 

2.7《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

 

該指導(dǎo)原則涉及中藥復(fù)方制劑的前處理研究、提取純化與濃縮干燥研究、成型研究、包裝選擇研究、中試研究、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)研究、工藝驗證等。該指導(dǎo)原則明確中藥復(fù)方制劑研究應(yīng)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，根據(jù)臨床用藥需求、處方組成、藥物性質(zhì)及劑型特點，尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗，結(jié)合現(xiàn)代技術(shù)與生產(chǎn)實際進(jìn)行必要的研究，以明確工藝路線和具體工藝參數(shù)，做到工藝合理、可行，藥品質(zhì)量均一、穩(wěn)定、可控，保障藥品的安全、有效；提出中藥復(fù)方制劑研究應(yīng)體現(xiàn)尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗、質(zhì)量源于設(shè)計、整體質(zhì)量評價、工藝持續(xù)改進(jìn)等基本原則。

 

2.8《中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則》

 

該指導(dǎo)原則明確應(yīng)關(guān)注輻照劑量以及輻照后對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)、藥物安全性和有效性的影響。重點關(guān)注毒性飲片或處方中含有毒性飲片的半成品、藥材制劑的輻照滅菌對藥品安全性的影響。

 

2.9《中藥新藥質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

 

基于中藥多成份復(fù)雜體系的特點，中藥新藥質(zhì)量研究應(yīng)遵循中醫(yī)藥理論指導(dǎo)，傳統(tǒng)質(zhì)量控制方法與現(xiàn)代質(zhì)量研究方法并重，以藥用物質(zhì)基礎(chǔ)為重要研究內(nèi)容，以保證安全有效、質(zhì)量可控為目的，貫穿藥品全生命周期的基本原則。強(qiáng)調(diào)質(zhì)量研究是通過對藥材/飲片、中間體（中間產(chǎn)物）、制劑的藥用物質(zhì)及關(guān)鍵質(zhì)量屬性在不同環(huán)節(jié)之間的量質(zhì)傳遞研究，以及藥用物質(zhì)與輔料、藥包材相互影響的研究，確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性的過程。

 

2.10《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

 

該指導(dǎo)原則重點闡述了中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究是隨著新藥研究的不斷推進(jìn)而逐步完善的過程，應(yīng)體現(xiàn)與工藝設(shè)計、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等的關(guān)聯(lián)性，應(yīng)結(jié)合制劑的處方組成、有效成份或指標(biāo)成份、輔料以及劑型的特點開展針對性研究。制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)反映中藥質(zhì)量，科學(xué)、規(guī)范、可行，具有先進(jìn)性。

 

2.11《中藥生物效應(yīng)檢測研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

 

該指導(dǎo)原則是針對中藥生物效應(yīng)檢測研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，對鼓勵探索中藥生物效應(yīng)檢測方法、完善符合中藥特點且關(guān)聯(lián)臨床療效和安全性的質(zhì)量評價與控制體系，提高中藥質(zhì)量控制水平具有重要意義。

 

2.12《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

 

該指導(dǎo)原則對明確中藥穩(wěn)定性研究內(nèi)容、方法，規(guī)范中藥穩(wěn)定性研究等均具有重要作用。強(qiáng)調(diào)穩(wěn)定性研究內(nèi)容應(yīng)根據(jù)藥品具體的情況，圍繞穩(wěn)定性研究的目的（如確定處方工藝、包裝材料、貯藏條件和制定有效期）進(jìn)行設(shè)計和開展工作，注意選擇易于變化，可能影響到藥品質(zhì)量、安全性、有效性的項目進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

 

2.13《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

 

該指導(dǎo)原則主要內(nèi)容包括藥材研究、飲片研究、基準(zhǔn)樣品研究、制劑生產(chǎn)研究、制劑質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究、相關(guān)性研究、穩(wěn)定性研究等內(nèi)容。該指導(dǎo)原則針對中藥3.1類的特點，明確了藥學(xué)研究的基本原則，即明確關(guān)鍵信息、重視基準(zhǔn)樣品研究、加強(qiáng)源頭質(zhì)量控制、建立全過程質(zhì)量控制體系。

 

2.14《中藥新藥研究各階段藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

 

該指導(dǎo)原則主要針對中藥新藥申請、Ⅲ期臨床試驗前、申請上市許可及上市后研究各階段需要完成的藥學(xué)主要研究內(nèi)容提出基本要求。該指導(dǎo)原則的頒布有利于促進(jìn)中藥新藥盡早進(jìn)入臨床試驗、盡早上市，滿足臨床需要。

 

2.15《中藥、天然藥物改變劑型研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

 

該指導(dǎo)原則主要闡述改變劑型的立題依據(jù)、劑型選擇及改劑型研究所涉及的藥學(xué)、非臨床有效性與安全性、臨床試驗等方面的要求。提出了改變劑型研究的基本原則和要求，即改變劑型研究應(yīng)客觀認(rèn)識原劑型，體現(xiàn)劑型改變的必要性、科學(xué)性、合理性，要在原劑型基礎(chǔ)上提高與創(chuàng)新，新劑型與原劑型比較應(yīng)具有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢等。強(qiáng)調(diào)改變劑型研究是在原劑型基礎(chǔ)上的再研究。對于遏制當(dāng)時普遍出現(xiàn)的低水平、盲目改變劑型現(xiàn)象起到了重要作用。但該指導(dǎo)原則是在當(dāng)時存在盲目改變劑型現(xiàn)象的背景下制定的，具有一定的針對性，與目前中藥研究存在一定的不適應(yīng)性，如何更好地符合中藥特點，促進(jìn)新技術(shù)、新工藝應(yīng)用和中藥二次開發(fā)，有待進(jìn)一步研究。對于該指導(dǎo)原則的修訂已經(jīng)列入了藥品審評中心2021年指導(dǎo)原則制修訂計劃中，目前正在征求意見中。

 

2.16《中成藥規(guī)格表述技術(shù)指導(dǎo)原則》

 

該指導(dǎo)原則明確了中藥規(guī)格表述的一般原則。中成藥規(guī)格表述存在表述不規(guī)范、混亂等情況，影響臨床醫(yī)生和患者對藥品劑量等的理解和使用，該指導(dǎo)原則的頒布，對加強(qiáng)中藥注冊管理、規(guī)范中成藥規(guī)格表述起到了重要作用。

 

2.17《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》

 

《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》2011年發(fā)布的《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》從物質(zhì)基礎(chǔ)、吸收利用的角度對變更情形做了分類，并提出相關(guān)技術(shù)要求。2017年發(fā)布的《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》將生產(chǎn)工藝方面的變更單獨進(jìn)行闡述。2021年發(fā)布的《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》是對上述2個指導(dǎo)原則的修訂和完善?！兑焉鲜兄兴幩帉W(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》是新頒布的《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的配套文件。其主要特點有：落實持有人主體責(zé)任、基于風(fēng)險進(jìn)行變更管理、符合中藥特點和變更規(guī)律、基于中藥特點提出了變更評價標(biāo)準(zhǔn)、廓清了變更的邊界、鼓勵新技術(shù)和新設(shè)備的應(yīng)用。

 

3 展望

 

3.1繼續(xù)完善中藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則體系，更好地促進(jìn)中藥研發(fā)

 

2015年藥品審評審批制度改革以來，藥品審評中心認(rèn)真貫徹落實中央關(guān)于鼓勵中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的精神，積極回應(yīng)社會和業(yè)界關(guān)切，依靠專家智慧、凝聚行業(yè)共識，加快了中藥藥學(xué)指導(dǎo)原則制修訂工作，基本建立了從藥材、飲片到制劑的全過程質(zhì)量控制指導(dǎo)原則體系，從藥物研發(fā)到上市后變更研究的全生命周期管理的指導(dǎo)原則體系，但還有一些尚未涵蓋的方面，需要積極加強(qiáng)指導(dǎo)原則制修訂工作，更好地促進(jìn)中藥研發(fā)。

 

3.2關(guān)注指導(dǎo)原則全生命周期管理，持續(xù)引領(lǐng)中藥研究創(chuàng)新

 

指導(dǎo)原則體現(xiàn)了行業(yè)對某些問題的普遍認(rèn)知，對于促進(jìn)藥物研發(fā)具有重要作用，但指導(dǎo)原則的立項、討論、制修訂需要經(jīng)歷較長的時間和過程，因此指導(dǎo)原則的形成、頒布往往是滯后的，同時指導(dǎo)原則制定后，隨著科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展以及當(dāng)時研發(fā)背景等的不同，也需要隨之不斷修訂。從近期頒布的指導(dǎo)原則制修訂情況來看，藥品審評中心已經(jīng)在重視指導(dǎo)原則的全生命周期管理問題，如對中藥變更指導(dǎo)原則的持續(xù)修訂。建議在后續(xù)指導(dǎo)原則制修訂中，繼續(xù)關(guān)注指導(dǎo)原則全生命周期管理，持續(xù)引領(lǐng)中藥研究創(chuàng)新。

 

3.3關(guān)注新工具、新方法、新技術(shù)、新標(biāo)準(zhǔn)的引入，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展

 

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步、生產(chǎn)設(shè)備的更新，以及質(zhì)量控制理念和管理方式的改變等，特別是智能制造、連續(xù)制造等開始實施應(yīng)用，中藥指導(dǎo)原則也應(yīng)注意加強(qiáng)符合中藥特點的新工具、新方法、新技術(shù)、新標(biāo)準(zhǔn)的引入，促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

 

中藥注冊用藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的介紹及展望.關(guān)宏峰，吳晨悅，唐溱，陽長明通訊作者，張永文通訊作者，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心