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為確?；颊甙踩?，《歐盟醫(yī)療器械法規(guī)》等法規(guī)要求對所有醫(yī)療器械進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，包括按照ISO 10993進(jìn)行生物評估。本文將探討制造商如何在沒有動物實(shí)驗(yàn)的情況下對其產(chǎn)品進(jìn)行有效評估。

在醫(yī)療保健服務(wù)提供過程中，與人體接觸的醫(yī)療器械或材料必須在不損害患者健康和安全的情況下實(shí)現(xiàn)預(yù)期功能。為了避免皮膚刺激和接觸過敏，需通過生物相容性試驗(yàn)來評估醫(yī)療器械與周圍身體組織的相容性和相互作用。在這方面， ISO 10993系列醫(yī)療器械生物評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)揮了核心作用。ISO 10993-1是一個基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)，定義了風(fēng)險(xiǎn)管理中生物評估的一般方法。

ISO 10993-23標(biāo)準(zhǔn)（“刺激性試驗(yàn)”）于2021年1月加入該系列標(biāo)準(zhǔn)。這一新標(biāo)準(zhǔn)定義了醫(yī)療器械及其成分材料誘發(fā)刺激的潛在評價(jià)原則。該標(biāo)準(zhǔn)是從ISO 10993-10標(biāo)準(zhǔn)中分離出來的——ISO 10993-10自2021年底以來只適用于皮膚過敏試驗(yàn)。然而，該方法的一般原理是相同的。因此，對刺激的試驗(yàn)也遵循循序漸進(jìn)的方法。

確定閾值

在第一步中，所有成分材料，包括在生產(chǎn)過程中使用的產(chǎn)品上殘留的任何工藝助劑或添加劑，均按照ISO 10993-18進(jìn)行化學(xué)鑒定。該標(biāo)準(zhǔn)上一次更新是在2020年。在本次更新中，對流程圖進(jìn)行了修訂，并強(qiáng)調(diào)了分析評價(jià)閾值(AET)的重要性——AET值為化學(xué)特性和毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評估的決策提供了依據(jù)。另外，此版更新還指定了該方法所需的靈敏度水平。

在審批過程中，監(jiān)管機(jī)構(gòu)會檢查是否確定并遵守AET。只有受過培訓(xùn)的合格人員和設(shè)備良好的實(shí)驗(yàn)室才能鑒定所有組成材料并確定特定閾值。因此，制造商應(yīng)咨詢第三方實(shí)驗(yàn)室，以避免審批過程中出現(xiàn)瑕疵，進(jìn)而可能導(dǎo)致高昂的后續(xù)成本。

運(yùn)用現(xiàn)有的生物相容性知識

制造商有義務(wù)后續(xù)確定材料的化學(xué)和物理性質(zhì)，并收集有關(guān)潛在刺激性信息。例如，這可能要求咨詢供應(yīng)商或搜索相關(guān)文獻(xiàn)。ISO 10993-1標(biāo)準(zhǔn)包括可能的客觀、可重現(xiàn)性研究方法。此外，可使用之前應(yīng)用資料和化學(xué)數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)。應(yīng)征詢獨(dú)立第三方專家意見處理未解決的問題。廣泛的專業(yè)知識和多年經(jīng)驗(yàn)經(jīng)證實(shí)他的有效性。

如果現(xiàn)有信息不足以根據(jù)ISO 14971進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，可通過差距分析幫助選擇適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)，獲得缺失的數(shù)據(jù)。適用的試驗(yàn)策略必須優(yōu)先選擇體外試驗(yàn)（例如孔板試驗(yàn)），而不是體內(nèi)試驗(yàn)。

避免刺激

由于迄今還沒有經(jīng)過科學(xué)驗(yàn)證的體外試驗(yàn)方法可用，刺激可能主要通過動物試驗(yàn)確定。此類方法包括給家兔皮下注射醫(yī)療器械提取物。目前ISO 10993-23標(biāo)準(zhǔn)首次定義了基于重構(gòu)人類表皮(RhE)的方法。RhE模型使用正常的人角質(zhì)形成細(xì)胞，在一個孔板中培養(yǎng)以形成多層表皮等效層，包括背層、基底層和顆粒層。組織基本上是可以存活的；結(jié)合角膜表皮的外層（角質(zhì)層）形成一道屏障，阻止有害物質(zhì)快速滲透。

皮膚致敏會導(dǎo)致反復(fù)接觸外來物質(zhì)(過敏)的免疫反應(yīng)延遲，而刺激是直接和局部的反應(yīng)。當(dāng)刺激物從表皮轉(zhuǎn)移到底層的真皮層時(shí)，就會引起皮膚發(fā)紅(紅斑)和組織腫脹(水腫)。在使用RhE模型的試驗(yàn)方法中，將改變活細(xì)胞線粒體顏色的染料(MTT)加入到試驗(yàn)液中。一旦試驗(yàn)物質(zhì)應(yīng)用于模型，便借助紫外/可見光譜儀確定和量化顏色變化。這樣就可以確定樣品中活細(xì)胞的比例，也就是細(xì)胞的活力。通過使用指定的閾值，可以評估測試物質(zhì)引起刺激的可能。

結(jié)論

一項(xiàng)國際研究證實(shí)了兩類模型的適用性，OECD驗(yàn)證了化學(xué)品的危害識別。根據(jù)新的ISO 10993-23標(biāo)準(zhǔn)，基于RhE的方法在許多測試應(yīng)用中是動物實(shí)驗(yàn)的可靠替代方法。根據(jù)ISO 10993-10，目前還沒有經(jīng)過驗(yàn)證的體外試驗(yàn)方法用于敏感試驗(yàn)。然而，差距分析和第三方檢測實(shí)驗(yàn)室的專業(yè)知識有助于制造商整合現(xiàn)有知識，并制定試驗(yàn)策略來減少必要的檢測數(shù)量。