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摘 要：他達(dá)拉非片用于治療男性勃起功能障礙及改善勃起功能障礙合并良性前列腺增生的癥狀和體征，屬臨床常用藥物，也是原研藥品專(zhuān)利到期后多家企業(yè)立項(xiàng)仿制的重點(diǎn)關(guān)注品種之一。結(jié)合歐盟、美國(guó)該品種生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則要求，通過(guò)對(duì)近年來(lái)中國(guó)開(kāi)展的他達(dá)拉非片生物等效性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行總結(jié)、分析，并對(duì)其生物等效性試驗(yàn)審評(píng)中發(fā)現(xiàn)的多種情況提出一般考慮，為他達(dá)拉非片仿制藥研發(fā)中的生物等效性試驗(yàn)提供依據(jù)與參考。

他達(dá)拉非是一種選擇性5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑，該酶可催化環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）降解，增加cGMP濃度，促進(jìn)海綿體、肺血管、前列腺及膀胱等處的平滑肌松弛，增加流入陰莖海綿體的血流量，從而增強(qiáng)勃起功能［1-2］。經(jīng)查詢歐盟藥品監(jiān)督管理局（European Medicines Agency，EMA）以及美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and DrugAdministration，F(xiàn)DA）網(wǎng)站相關(guān)信息，他達(dá)拉非片由Lilly ICOS公司研發(fā)，2002年11月在歐盟15個(gè)成員國(guó)獲準(zhǔn)上市；2003年 11月獲美國(guó) FDA批準(zhǔn)上市，規(guī)格：2.5、5、10、20 mg，適應(yīng)癥：用于治療男性勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）；2009 年5月該品在FDA獲批增加適應(yīng)癥：用于治療肺動(dòng)脈高壓（PAH，WHO 組 I）、改善運(yùn)動(dòng)能力，該適應(yīng)癥的商品名：ADCIRCA®，規(guī)格：20 mg。2011 年10 月 FDA批準(zhǔn)CIALIS® 增加適應(yīng)癥：治療良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）以及ED伴BPH。經(jīng)檢索國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站，原研公司生產(chǎn)的他達(dá)拉非片（10、20 mg規(guī)格）于2004年12月獲批進(jìn)口中國(guó)，2013年3月該公司 2.5、5 mg 規(guī)格他達(dá)拉非片獲批進(jìn)口中國(guó)。

截至 2021 年12月30 日，經(jīng)過(guò)檢索國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站，中國(guó)已批準(zhǔn)38個(gè)他達(dá)拉非片仿制藥批準(zhǔn)文號(hào)以及原研進(jìn)口6 個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)（不同包裝規(guī)格），涉及該品種4 個(gè)規(guī)格（2.5、5、10、20 mg）；國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心化學(xué)藥品目錄集（https：//www.cde.org.cn/hymlj/listpage/9cd8db3b7530c6fa0c86485e563f93c7）共收載35 條他達(dá)拉非片信息，含原研進(jìn)口產(chǎn)品4條（標(biāo)記為參比制劑），31個(gè)國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)文號(hào)通過(guò)或視同通過(guò)化學(xué)仿制藥一致性評(píng)價(jià)。截至2021年12月30日，藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)（http：//www.chinadrugtrials.org.cn/index.html）共登記他達(dá)拉非片生物等效試驗(yàn)80條，其中45條登記狀態(tài)為已完成、31條為進(jìn)行中、4條為主動(dòng)暫停。

本研究通過(guò)梳理國(guó)內(nèi)、外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)他達(dá)拉非片生物等效性（bioequivalence，BE）試驗(yàn)要求，結(jié)合近年來(lái)中國(guó)他達(dá)拉非片BE試驗(yàn)研究現(xiàn)狀，初步分析該品種BE試驗(yàn)的主要特征，結(jié)合BE試驗(yàn)審評(píng)過(guò)程中遇到的多種情況提出一般考慮，以期為該品種仿制藥研發(fā)中的BE試驗(yàn)提供依據(jù)與參考。

1美國(guó)、歐盟及中國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)他達(dá)拉非片的BE試驗(yàn)要求

1.1 美國(guó)FDA技術(shù)要求

美國(guó)FDA自1980年發(fā)布第1版《具有治療等效性的已批準(zhǔn)藥物（approved drug with therapeuticequivalence evaluation）》（通常被稱作橙皮書(shū)）以來(lái)，每年3月發(fā)行，現(xiàn)行版的橙皮書(shū)為第41版［3］，其中明確指定了用于仿制藥藥學(xué)和 BE 研究的參比制劑。FDA自2010年6月開(kāi)始陸續(xù)公布和更新《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》（guidance for industry bioequivalence recommendations for specificproduces），為中國(guó)化學(xué)仿制藥一致性評(píng)價(jià)以及仿制藥的上市申請(qǐng)中BE研究提供了指導(dǎo)與參考［4］。

1.1.1 FDA 橙皮書(shū) 

他達(dá)拉非片在FDA 橙皮書(shū)中將ELI LILLY Co. 公司的CIALIS®（ 申請(qǐng)?zhí)朜021368）和ELI LILLY Co. 公司的ADCIRCA®（申請(qǐng)?zhí)朜022332）均列為 BE 研究參比制劑（referencestandard，RS），規(guī)格20 mg。

1.1.2 FDA個(gè)藥BE研究指導(dǎo)原則 

FDA他達(dá)拉非片個(gè)藥BE研究指導(dǎo)原則［5］中（2007年5月推薦，2012年9月、2017年10月修訂）對(duì)本品BE研究建議為空腹及餐后雙交叉體內(nèi)研究設(shè)計(jì)，采用健康男性受試者，考察單次給藥后主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)藥時(shí)曲線下面積（area under the curve，AUC）及最大血藥濃度（Cmax）90% 置信區(qū)間（90%CI）在 80.00%～125.00%，見(jiàn)表1。

1.2 EMA技術(shù)要求

EMA關(guān)于他達(dá)拉非片個(gè)藥BE研究指導(dǎo)原則［6］中（2013年10月起草，2018 年8月生效）對(duì)本品中BE研究建議為空腹及餐后雙交叉體內(nèi)研究設(shè)計(jì)，采用健康男性受試者，考察單次給藥后主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)0～72 h 藥時(shí)曲線下面積（AUC0-72 h）及Cmax90%CI在 80.00%～125.00%，同時(shí)要求受試制劑與參比制劑的達(dá)峰時(shí)間（tmax）的中位數(shù)和范圍進(jìn)行比較，見(jiàn)表2。

1.3 中國(guó)的技術(shù)要求

中國(guó)尚未發(fā)布他達(dá)拉非片的BE試驗(yàn)個(gè)藥指南。國(guó)內(nèi)他達(dá)拉非片BE研究大多參照 FDA、EMA該品種BE研究個(gè)藥指南，結(jié)合2016 年中國(guó)發(fā)布的《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》［7］的總體技術(shù)要求開(kāi)展相關(guān)研究。

2他達(dá)拉非片BE試驗(yàn)評(píng)價(jià)結(jié)果分析

筆者參考藥審中心近年來(lái)他達(dá)拉非片10 余家申請(qǐng)人BE 研究申報(bào)數(shù)據(jù)以及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［8-9］，以主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax、AUC、tmax等進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)，形成他達(dá)拉非片BE試驗(yàn)結(jié)果分析如下。

主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：BE 研究結(jié)果顯示，Cmax最低的90%CI 下限為82.12%，最 高的90%CI 上限為124.20%；AUC0-t最低的90%CI下限為89.35%，最高的 90%CI 上限為119.92%；AUC0-∞最低的90%CI 下限為89.44%，最高的 90%CI上限為116.01%tmax方面，tmax（中位數(shù)）范圍受試制劑為1.5～4.0 h、參比制劑為1.5～4.3 h；13 家企業(yè)中的8家（占比 61.54%）參照EMA他達(dá)拉非片BE個(gè)藥指南，進(jìn)行了tmax非參數(shù)檢驗(yàn)，符號(hào)秩和檢驗(yàn)結(jié)果顯示受試制劑與參比制劑間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），最小值為0.051、最大值為0.991。

變異系數(shù)（CV）：BE研究結(jié)果顯示，Cmax的CV范圍為8.04%～19.42%、AUC0-t 的CV 范圍為8.71%～15.89%、AUC0-∞ 的CV范圍為8.68%～16.80%。

3他達(dá)拉非片BE試驗(yàn)的審評(píng)考慮

3.1 參比制劑的選擇

截至2021年12月30 日，經(jīng)檢索國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已發(fā)布《化學(xué)仿制藥參比制劑目錄》第八批［10］、第十六批［11］、第二十六批［12］、第二十七批［13］及第四十一批［14］，他達(dá)拉非片累計(jì)發(fā)布參比制劑13條，涉及2.5、5、10、20 mg 4 個(gè)規(guī)格，包括原研進(jìn)口、歐盟上市及美國(guó)上市Lilly ICOS公司的多個(gè)持證商他達(dá)拉非片。

參考美國(guó)FDA他達(dá)拉非片BE個(gè)藥指南［5］的相關(guān)說(shuō)明，他達(dá)拉非片BE研究需選擇對(duì)應(yīng)的參比制劑開(kāi)展BE試驗(yàn)，對(duì)于不同的參比制劑需分別提交申請(qǐng)，目前國(guó)內(nèi)大多申請(qǐng)人選擇國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)的原研進(jìn)口產(chǎn)品（持證商 Eli Lilly Nederland B.V.、商品名CIALIS®）開(kāi)展相關(guān)研究。由已發(fā)布的《化學(xué)仿制藥參比制劑目錄（第四十一批）》［13］他達(dá)拉非片參比制劑發(fā)布情況可知，美國(guó)橙皮書(shū)列為參比制劑的另一個(gè)他達(dá)拉非片原研產(chǎn)品（持證商 Eli Lilly CO、商品名ADCIRCA®），亦有申請(qǐng)人提出申請(qǐng)并開(kāi)展仿制研究。

3.2 受試者數(shù)量、采樣點(diǎn)及清洗期

已有BE研究數(shù)據(jù)可見(jiàn)，他達(dá)拉非片體內(nèi)變異總體低于20%，如果檢驗(yàn)的顯著性水平設(shè)置為0.05，檢出受試制劑與參比制劑生物等效的研究功效（power of study）為0.9，等效界限設(shè)定為80.00%～125.00%，假設(shè)他達(dá)拉非主要終點(diǎn)的幾何均值比為0.95～1.05，采用PASS 計(jì)算樣本量，則估計(jì)空腹的樣本量為28 例，考慮約20% 脫落風(fēng)險(xiǎn)，一般空腹及餐后試驗(yàn)入組男性健康受試者30例左右，開(kāi)展單劑量、空腹與餐后用藥，兩制劑、兩周期、兩序列、隨機(jī)、開(kāi)放、自身交叉的生物等效試驗(yàn)。

采樣點(diǎn)及清洗期方面，參考我國(guó)2016年發(fā)布的《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》［7］相關(guān)要求，建議每位受試者每個(gè)周期采樣12～18個(gè)采血點(diǎn)，采樣時(shí)間不短于3個(gè)末端消除半衰期，末端消除相應(yīng)至少采集3～4個(gè)樣品以確保準(zhǔn)確估算末端消除相斜率，AUC0-t至少覆蓋 AUC0-∞的80%。現(xiàn)有研究結(jié)果表明，他達(dá)拉非片體內(nèi)半衰期［15］約為18 h，大多研究者一般選擇服藥0 h（服藥前1 h內(nèi)）和服藥后至96 h 的18～20 個(gè)采血點(diǎn)。清洗期一般不應(yīng)短于7 個(gè)半衰期，選擇10～14d。

3.3 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)選擇及BE評(píng)價(jià)

由FDA、EMA 他達(dá)拉非片BE試驗(yàn)個(gè)藥指南可知，該品種的BE 研究要求在歐盟及美國(guó)間存在一定區(qū)別。FDA 要求受試制劑與參比制劑主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù) AUC0-t、AUC0-∞、Cmax 的 90%CI 在80.00%～125.00% 內(nèi)；EMA要求受試制劑與參比制劑主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC0-72 h、Cmax90%CI 在80.00%～125.00% 內(nèi)，同時(shí)要求受試制劑與參比制劑的tmax的中位數(shù)和范圍進(jìn)行比較。

國(guó)內(nèi)現(xiàn)有研究結(jié)果表明，大多數(shù)申報(bào)單位參考FDA 他達(dá)拉非片BE試驗(yàn)個(gè)藥指南，提交主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC0-t、AUC0-∞、Cmax 的90%CI 的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，同時(shí)參考EMA他達(dá)拉非片 BE試驗(yàn)個(gè)藥指南要求，提交受試制劑與參比制劑tmax中位數(shù)和范圍的非參數(shù)檢驗(yàn)結(jié)果，若未提交者則一般要求申請(qǐng)人補(bǔ)充。

4 結(jié)語(yǔ)

他達(dá)拉非片屬臨床常用藥物，是原研產(chǎn)品專(zhuān)利到期后國(guó)內(nèi)企業(yè)仿制開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)品種之一，藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)顯示，截至2021年12月30日，該品種生物等效試驗(yàn)達(dá)80條。已有BE研究數(shù)據(jù)可見(jiàn)，他達(dá)拉非片體內(nèi)變異總體低于20%，受試者數(shù)量一般可選擇30 名左右男性健康受試者開(kāi)展雙交叉、兩周期空腹及餐后BE試驗(yàn)。受試制劑與參比制劑在BE研究中藥動(dòng)學(xué)參數(shù)tmax能在一定程度上反映兩制劑在體內(nèi)的達(dá)峰時(shí)間，進(jìn)而在臨床療效上予以體現(xiàn)。

由FDA、EMA 他達(dá)拉非片BE試驗(yàn)個(gè)藥指南可知，該品種的BE研究要求在歐盟及美國(guó)間存在一定區(qū)別，EMA要求受試制劑與參比制劑主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（AUC、Cmax）90%CI 在80.00%～125.00% 基礎(chǔ)上，同時(shí)要求受試制劑與參比制劑的tmax的中位數(shù)和范圍進(jìn)行比較，雖然在審以及已獲批該品種的大部分試驗(yàn)對(duì)tmax進(jìn)行了比較，但國(guó)內(nèi)尚未形成該品種BE研究的統(tǒng)一要求。為進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)他達(dá)拉非片BE研究，保障他達(dá)拉非片申報(bào)的仿制藥與參比制劑臨床療效保持一致，應(yīng)及時(shí)制定中國(guó)他達(dá)拉非片BE試驗(yàn)個(gè)藥指南，為后續(xù)開(kāi)展他達(dá)拉非片BE試驗(yàn)提供依據(jù)與參考。