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申報(bào)資料在藥品研發(fā)中呈現(xiàn)的一方面是周期性的濃縮，另一方面是藥品注冊(cè)的準(zhǔn)入條件。無論是IND、NDA還是ANDA首先需要呈現(xiàn)在CDE老師面前的都是申報(bào)資料中的內(nèi)容。從某種程度上講，申報(bào)資料可以作為藥品研發(fā)的頂層設(shè)計(jì)指導(dǎo)研發(fā)的全程，同時(shí)，形成申報(bào)資料行之有效的方式為邊研發(fā)邊撰寫。但是，往往因?yàn)檠邪l(fā)工作的繁雜，無法同步申報(bào)資料，申報(bào)資料的撰寫會(huì)安排到研發(fā)的中后階段，而此時(shí)撰寫就需要去復(fù)盤研發(fā)的全過程，也正是這樣的復(fù)盤過程會(huì)暴露出一些容易被忽視的研發(fā)細(xì)節(jié)。本文結(jié)合申報(bào)資料撰寫中的“復(fù)盤經(jīng)驗(yàn)”對(duì)于研發(fā)細(xì)節(jié)的啟發(fā)進(jìn)行了系統(tǒng)性的盤點(diǎn)，希望可以為研發(fā)過程中的同行給予一些有幫助的提示。

1.本細(xì)節(jié)的關(guān)鍵詞為“照片或掃描件”留存：以ANDA舉例，在研發(fā)之初，需要應(yīng)用參比制劑進(jìn)行反向工程研究，本部分研究?jī)?nèi)容也會(huì)撰寫在3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)下制劑中的參比制劑解析中。在研發(fā)最后，穩(wěn)定性研究中需要與參比制劑共同放樣進(jìn)行自制樣品與參比制劑的穩(wěn)定性對(duì)比研究，本部分研究?jī)?nèi)容也會(huì)撰寫在3.2.P.8穩(wěn)定性中，那么，研發(fā)過程中就需要對(duì)參比制劑進(jìn)行采購(gòu)，一般的公司結(jié)構(gòu)都是研發(fā)、采購(gòu)和財(cái)務(wù)分開運(yùn)營(yíng)的模塊兒，但是在申報(bào)資料復(fù)盤中會(huì)發(fā)現(xiàn)，附件一的模塊10需要對(duì)照藥的來源信息相關(guān)附件，而附件中的內(nèi)容需要提供資料中涉及的參比制劑的照片、供應(yīng)商的資質(zhì)文件、COA、合同和發(fā)票的信息。因此，研發(fā)人員在研發(fā)過程中需要關(guān)注的第一個(gè)細(xì)節(jié)就是領(lǐng)取自己的物料同時(shí)，記得留存相關(guān)的文件資料的照片或掃描件，避免在最后撰寫資料中存在不必要的信息溯源的難題。此處以參比制劑為例，相關(guān)的對(duì)照品、原料藥和包材的采購(gòu)?fù)瑯有枰P(guān)注這個(gè)細(xì)節(jié)。

2.本細(xì)節(jié)的關(guān)鍵詞為“階段性總結(jié)”：以ANDA的質(zhì)量控制為例，在申報(bào)資料中這部分3.2.P.5的撰寫復(fù)盤中相對(duì)難點(diǎn)在于分析方法的開發(fā)與擬定。研發(fā)人員在研究過程中思維習(xí)慣性的以結(jié)果為導(dǎo)向，忽視了過程中的關(guān)鍵信息，而復(fù)盤時(shí)候會(huì)造成回憶錄斷片。因此，需要研發(fā)周期中的方案和對(duì)應(yīng)的報(bào)告是必不可少的，至少在復(fù)盤的時(shí)候會(huì)理清曾經(jīng)的思路，特別是研發(fā)系統(tǒng)不穩(wěn)定的公司，一個(gè)項(xiàng)目下來經(jīng)歷了很多人員，每個(gè)人的原始記錄不能完全復(fù)原當(dāng)時(shí)的研究思路，所以階段性的總結(jié)成為了研發(fā)中的必要細(xì)節(jié)之一。

3.本細(xì)節(jié)的關(guān)鍵詞為“風(fēng)險(xiǎn)管理”：風(fēng)險(xiǎn)分析無論是在制劑的工藝開發(fā)中，還是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的擬定中均發(fā)揮著重要的作用。以ANDA的工藝開發(fā)為例，確定QTPP之后，在工藝考察之前可以通過工藝步驟對(duì)產(chǎn)品CQAs的風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)估，確定控制風(fēng)險(xiǎn)的考察方案，進(jìn)而有序開展工藝研究，一方面可以提高研究的效率，另一方面可以保證產(chǎn)品的質(zhì)量。風(fēng)險(xiǎn)管理在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定中同樣發(fā)揮重要作用，如有關(guān)物質(zhì)中的雜質(zhì)限度的擬定，進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，ICH的Q2等相關(guān)參考標(biāo)準(zhǔn)存在不同，在限度擬定中理應(yīng)從嚴(yán)，但是同時(shí)需要結(jié)合產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)與參比制劑的數(shù)據(jù)綜合進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與考量。

4.本細(xì)節(jié)的關(guān)鍵詞為“超鏈接”：試驗(yàn)臺(tái)賬隨手寫是研發(fā)人員的基本科研素養(yǎng)，但是緊張的試驗(yàn)過程也難免會(huì)造成不必要的疏漏，如果在試驗(yàn)之初就建立系統(tǒng)化的超鏈接就會(huì)在一定程度上避免這樣的缺漏，同時(shí)在申報(bào)資料復(fù)盤時(shí)候也會(huì)輕易的通過研發(fā)現(xiàn)場(chǎng)的自查，以下圖舉例說明一下超鏈接的雛形。

5.本細(xì)節(jié)的關(guān)鍵詞為“B計(jì)劃”：藥品的研發(fā)過程是由無數(shù)次的試驗(yàn)構(gòu)成的，那么試驗(yàn)自然存在諸多的不確定性和意外的發(fā)生，因此，處方研究、工藝開發(fā)或者是方法開發(fā)等試驗(yàn)均需要在設(shè)計(jì)方案之初充分的安排好B計(jì)劃，也就是在方案設(shè)計(jì)的同時(shí)問自身一句，如果失敗了呢，是繼續(xù)其他條件，還是選擇其他的試驗(yàn)方法達(dá)到相同的試驗(yàn)結(jié)果。因此，研發(fā)細(xì)節(jié)中的B計(jì)劃尤為重要，可以給研發(fā)過程節(jié)省大量的時(shí)間，這樣就可以為注冊(cè)申報(bào)搶占一定的時(shí)間，特別是ANDA這樣需要搶時(shí)間的項(xiàng)目，更是需要注重B計(jì)劃這個(gè)細(xì)節(jié)管理。

6.本細(xì)節(jié)的關(guān)鍵詞為“技術(shù)轉(zhuǎn)移”：技術(shù)轉(zhuǎn)移作為藥物研發(fā)過程中的關(guān)鍵階段，也是最容易暴露問題的階段，無論是工藝轉(zhuǎn)移還是方法轉(zhuǎn)移，都會(huì)或多或少的出現(xiàn)各種不同的問題。比如，方法轉(zhuǎn)移，采取三批對(duì)比檢驗(yàn)的轉(zhuǎn)移方式，接受方就是得不到轉(zhuǎn)出方的相同的試驗(yàn)結(jié)果，那么接收方就容易懷疑轉(zhuǎn)出方的方法的可靠性，轉(zhuǎn)出方就更愿意相信是接收方的操作帶來的誤差?？墒牵椒ㄞD(zhuǎn)移是關(guān)鍵，無休止的爭(zhēng)論不能解決實(shí)際的問題，所以針對(duì)耐用性苛刻的條件，轉(zhuǎn)出方需要抓住細(xì)節(jié)，不要認(rèn)為平時(shí)的操作都是常規(guī)的，哪怕是潤(rùn)洗進(jìn)樣瓶這樣簡(jiǎn)單的操作也是需要嚴(yán)格在標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中的，這樣可以大大的提高轉(zhuǎn)移的成功率，推進(jìn)技術(shù)轉(zhuǎn)移。同樣的工藝轉(zhuǎn)移的問題也是層出不窮，車間內(nèi)的工作更愿意按照規(guī)程按部就班的執(zhí)行，因此，工藝人員需要在中試過程中通過每個(gè)工序的必要的取樣考察關(guān)鍵指標(biāo)來具體化如攪拌的時(shí)間，控制的溫度，即使一些非必要的關(guān)鍵參數(shù)，同樣需要具體到操作規(guī)程中，或者在培訓(xùn)中做出明確的交代，避免一些不必要的偏差，同時(shí)也避免造成是工藝失敗還是操作誤差的原因無法判別的尷尬。

本人基于申報(bào)資料撰寫中對(duì)研發(fā)過程的復(fù)盤經(jīng)驗(yàn)思考之后，獲得了以上幾點(diǎn)研發(fā)細(xì)節(jié)的啟發(fā)，藥品的研發(fā)過程是在法規(guī)和指導(dǎo)原則下，充分的對(duì)其安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行研究的過程，是一個(gè)統(tǒng)籌和分解的過程，其中的細(xì)節(jié)遠(yuǎn)不止本文中列舉的這些，而決定效率和質(zhì)量的往往是這些研發(fā)細(xì)節(jié)的處理方法，因此，希望廣大同行可以共同探討關(guān)于研發(fā)細(xì)節(jié)的更多關(guān)注點(diǎn)，避免一些不必要的研發(fā)彎路。