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 摘要: 目的 通過測定奧硝唑片在4種溶出介質(zhì)中的溶出曲線，并與參比制劑的溶出曲線進行對比，為全面評價該藥品體外溶出提供參考數(shù)據(jù)。方法 采用高效液相色譜法，YMC-C18色譜柱( 4.6mm×150mm，5μm) ，以甲醇-水( 30∶70) 為流動相，流速為1. 0mL·min－1，檢測波長為318nm，柱溫為30 ℃ ; 溶出度試驗采用漿法，轉(zhuǎn)速為50r·min－1，以pH1.0鹽酸溶液、pH4. 5緩沖液、pH6.8緩沖液和水為溶出介質(zhì)，采用高效液相色譜法測定平均累積溶出量繪制多條溶出曲線，并采用f2因子法計算相似度。結(jié)果 被測奧硝唑片與參比制劑具備相似的體外溶出行為。結(jié)論 建立了該品種在不同介質(zhì)中溶出曲線的測定方法。

      固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶出或釋放、藥物在生理條件下的溶解以及在胃腸道的滲透等，因此藥物的體內(nèi)溶解和溶出對吸收具有重要影響。普通口服固體制劑，可采用比較仿制制劑與參比制劑體外多條溶出曲線相似性的方法，評價仿制制劑的質(zhì)量; 而溶出曲線相似性的比較，多采用非模型依賴法中的相似因子( f2 ) 法。本試驗考察了奧硝唑片在不同pH條件下的溶出行為，與參比制劑的溶出曲線進行對比，并以f2因子判斷仿制制劑與參比制劑溶出曲線的相似性，對我國建立該品種的溶出曲線數(shù)據(jù)庫具有參考意義。

1 儀器與試藥

1.1 儀器  7080DS自動溶出度儀( 美國安捷倫公司) ; 1290型高效液相色譜儀( 美國安捷倫公司，配 Empower 色譜工作站) ; XPE105型電子分析天平( 美國賽多利斯公司) 。

1.2 試藥  奧硝唑?qū)φ掌? 中國食品藥品檢定研究院，批號: 100608-202003，含量: 99. 9% ) ; 甲醇( 色譜純，美國 Honeywell公司) ; 其他試劑均為分析純; 高效液相色譜用水( 自制高純水) ; 溶出度用水( 脫氣純化水) 。

奧硝唑片( A企業(yè)，批號: T001、T002、T003) ; 奧硝唑片參比制劑( 法國 Laboratoires SERB 公司，批號: 2621) 。

2 方法

2.1 色譜條件  采用YMC C18色譜柱( 4. 6 mm × 150mm，5μm) ; 流動相為甲醇-水( 30∶70) ; DAD 檢測器，檢測波長為318nm; 流速為1. 0 mL·min － 1 ; 柱溫為30 ℃ ; 進樣體積10μL。

2.2 溶出條件  根據(jù)國家局發(fā)布的《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則( 草案) 》( 下文簡稱: 《指導(dǎo)原則》) 以及日本橙皮書相關(guān)內(nèi)容，采用《中國藥典》四部通則0931第二法為溶出方法，轉(zhuǎn)速為50r·min-1，以pH1.0鹽酸溶液、pH4.5 緩沖液、pH6.8 緩沖液和水為溶出介質(zhì)，介質(zhì)體積為1000mL。

取樣時間: pH1.0 鹽酸溶液介質(zhì)中取樣時間為5、10、15、 20、30、45、60min; pH4.5緩沖液、pH 6.8緩沖液和水介質(zhì)中取樣時間均為5、10、15、20、30、45、60、90、120min。

每個取樣時間點取溶出液10mL，并及時補充相同溫度相同體積的溶出介質(zhì)。

2.3 溶液的制備

2.3.1 對照品溶液的制備: 取奧硝唑?qū)φ掌愤m量，精密稱定，加溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成每1mL 中約含0.5mg 的溶液，作為對照品溶液。

2.3.2 供試品溶液的制備: 取每批被測樣品各12片，分別在4種溶出介質(zhì)中試驗，經(jīng)不同取樣時間點分別取溶出液10mL，用0.45μm 水系濾膜濾過，棄去初濾液5mL，取續(xù)濾液作為供試品溶液。

2.4 測定方法  精密量取“2.3”項下的對照品溶液與供試品溶液各10μL，按“2.1”項下的色譜條件進樣，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算每片在不同取樣時間點的累積溶出量。

3 結(jié)果

3.1 平均累積溶出量相對標準偏差( RSD)

 3批被測樣品與1批參比制劑各12片，按“2. 2”項下的溶出條件試驗，按 “2. 1”項下的色譜條件測定，分別計算各12片在4種溶出介質(zhì)中不同取樣時間點的平均累積溶出量的RSD( 見表 1) 。 

3.2 繪制溶出曲線

每批分別以4種溶出介質(zhì)的取樣時間點為橫坐標，以12片平均累積溶出量為縱坐標，繪制溶出曲線( 見圖1) 。

3.3 f2因子的計算

     根據(jù)《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》，f2因子計算公式如下: f2 = 50·lg{ ［1 + ( 1 /n) ∑n i = 1( Rt － Tt ) 2］－ 0. 5 × 100}式中，n為取樣時間點的個數(shù); Rt 為t時間參比樣品平均溶出量; Tt為t時間受試樣品平均溶出量。

     4種溶出介質(zhì)中，3批被測樣品與參比制劑的溶出曲線采用f2因子計算相似度，結(jié)果( 見表 2) 。

3.4 結(jié)論

     根據(jù)《指導(dǎo)原則》可知，第一個時間點溶出結(jié)果的相對標準偏差不得過20% ，自第二個時間點至最后時間點溶出結(jié)果的相對標準偏差不得過10% 。由表 1 可得，所測批次溶出結(jié)果的RSD均滿足《指導(dǎo)原則》的相關(guān)規(guī)定，表明樣品均一性較好、工藝較成熟。

     在《指導(dǎo)原則》中明確規(guī)定: 取樣時間點可為5和或10、15和或20、30、45、60、90、120min，此后每隔1h進行測定; 連續(xù)兩點溶出量均達85% 以上，且差值在5% 以內(nèi)時可作為考察截止時間點選擇的依據(jù)。本研究，pH1.0 鹽酸溶液介質(zhì)中取樣時間點選擇5、10、15、20、30、45、60min，是由于在30min時仿制制劑的溶出量達85% ，并向后再延長了2個時間點; pH4.5 緩沖液、pH6.8 緩沖液和水介質(zhì)中取樣時間點選擇5、10、15、20、30、45、60、90、120min，是由于在60min 時仿制制劑的溶出量達85% ，并向后再延長了2個時間點。

     在《指導(dǎo)原則》中還明確規(guī)定: 采用相似因子( f2 ) 法比較溶出曲線相似性時，一般情況下，當兩條溶出曲線相似因子( f2 ) 數(shù)值不小于50時，可認為溶出曲線相似。由表2結(jié)果可得，在pH1.0 鹽酸溶液、pH4.5 緩沖液、pH6.8 緩沖液和水溶出介質(zhì)中，3批被測樣品與參比制劑的f2因子數(shù)值均大于50，判定仿制制劑與參比制劑在4種介質(zhì)條件下的溶出行為均相似，說明被測奧硝唑片的體外溶出行為與參比制劑一致，處方及工藝可行。

4 結(jié)論

     在任何給定的溫度及壓力下，總有一部分氣體溶于液體中; 在溶出實驗過程中，這種氣體的存在可能會以若干方式干擾結(jié)果的重現(xiàn)性。水中溶解的氣體在實驗過程中可能會形成小氣泡聚集在溶出杯邊、攪拌槳表面和固體制劑的表面，如氣泡聚集在固體制劑的表面會使它們浮起或阻止其與溶出介質(zhì)接觸。因此本研究中采用了脫氣純化水，且每次取出溶出液后都及時補充了相同溫度相同體積的溶出介質(zhì)。

     仿制藥一致性評價工作是監(jiān)測國內(nèi)仿制制劑質(zhì)量的有效措施，而f2因子法作為定量描述制劑體外溶出曲線相似性的非模型依賴方法，簡單易行、結(jié)果可靠。通過溶出曲線對比研究，可以直觀反映不同制劑的體外釋放速度和程度相似性，有利于對產(chǎn)品質(zhì)量一致性進行更全面的評估。本試驗結(jié)果表明，被測奧硝唑片與所選參比制劑在4種介質(zhì)中的溶出行為均一致，為該品種仿制藥一致性評價提供了試驗依據(jù)。