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在中國每年有數(shù)以百萬計的患者受到瓣膜疾病的困擾，如果不及時治療會危及生命。使用人造心臟置換失效的自體瓣膜是治療瓣膜疾病的有效途徑。早期人造瓣膜是通過外科開胸手術(shù)完成瓣膜置換，因手術(shù)創(chuàng)傷大，難度高，恢復(fù)期長，許多高危高齡病人無法得到有效治療。介入瓣膜的發(fā)展，開啟了瓣膜疾病治療的新手段。在過去的70年中，已經(jīng)發(fā)明了多種類型的人造瓣膜，但是沒有一種人造瓣膜能夠達到像人自體瓣膜一樣的性能，導(dǎo)致植入后存在各種問題，人造瓣膜技術(shù)需進一步發(fā)展。

 

 

人工瓣膜的類型

 

人造瓣膜從使用的材料上分類，可分為機械瓣和生物瓣兩大類。上世紀60年代機械瓣膜首先進入臨床應(yīng)用階段。機械瓣通常用金屬和熱解碳制造，雖然其耐久性優(yōu)越，但生物相容性不足，易引發(fā)血栓。因此，植入機械瓣膜的患者必須終身服用抗凝藥，否則可能誘發(fā)嚴重不良事件，例如中風(fēng)?？鼓幍氖褂媒o患者帶來出血的高風(fēng)險，和患者生活質(zhì)量的下降。 

 

人造機械瓣膜

 

為了避免機械瓣膜血栓的風(fēng)險和終身服用抗凝藥，生物瓣膜通常采用血液相容性更好的動物源性材料，通常是牛心包或豬心包作為瓣葉材料。盡管生物瓣膜能有效降低血栓形成的風(fēng)險，但是生物瓣膜的使用壽命較短，一般情況下生物瓣在術(shù)后7-10年，瓣膜開始出現(xiàn)性能下降，到術(shù)后15-20年就需要再次瓣膜置換。生物瓣壽命較短的原因是瓣葉容易鈣化，磨損和撕裂。

 

人造生物瓣膜

 

機械瓣膜和生物瓣膜均需要通過心外科開胸手術(shù)進行置換，對高危高齡患者而言，手術(shù)風(fēng)險過大。經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換術(shù)（介入瓣膜）是近幾年快速發(fā)展的換瓣技術(shù)，解決了上述難題。介入瓣膜在生物瓣的基礎(chǔ)上，改變了植入的方式，將瓣膜載入一根導(dǎo)管，通過血管通道將人造瓣膜輸送到病變位置，完成置換，避免了風(fēng)險高、創(chuàng)傷大的外科開胸手術(shù)。但介入瓣結(jié)構(gòu)具有高彈性，植入后形狀變化使其工作狀態(tài)與設(shè)計狀態(tài)有差異，因此使其壽命更短。因此介入瓣目前僅適用于70歲以上患者，根據(jù)臨床評定后部分60-69歲患者也可適用（中國經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)臨床路徑專家共識（2021版））。美國介入瓣臨床應(yīng)用指南包含更年輕的患者，根據(jù)2020年發(fā)布AHA/ACC 瓣膜病指南，50 歲以下患者選擇機械瓣，65 歲以上患者選擇生物瓣，50～65 歲患者，結(jié)合患者意愿原則上兩種類型瓣膜都可以考慮。

 

 

生物介入瓣膜

 

介入瓣膜的制造工藝非常復(fù)雜。根據(jù)世界最大的心臟瓣膜制造商之一愛德華的資料顯示，制造介入瓣膜的工序需要150名員工，40天的生產(chǎn)周期以及5-6周的測試和包裝，每個組裝人員都需要進行6周的培訓(xùn)。因此介入瓣膜價格相對昂貴，屬于“純手工打造”的奢侈品，不能完全釋放市場需求，一定程度上影響了普及率。目前國內(nèi)已有4家中國企業(yè)的介入瓣膜產(chǎn)品獲得NMPA批準上市，它們的產(chǎn)品也延續(xù)了“手工縫瓣”的工藝。

 

為了解決生物瓣膜缺點，已有不少公司、科研院所已經(jīng)開始研究高分子瓣膜，以解決機械瓣和生物瓣的不足。在國外，F(xiàn)oldax研發(fā)領(lǐng)先，以其產(chǎn)品TRIA（高分子瓣）為代表，目前其手術(shù)瓣（SAVR）系列已經(jīng)完成FIM研究，但其介入瓣（TAVR）系列目前還在早期，剛完成首期動物試驗。

 

 

國內(nèi)已經(jīng)有若干公司表示在開發(fā)高分子瓣，但公開信息顯示只有沛嘉公布其實質(zhì)性研究進展。根據(jù)2021年業(yè)績公告，沛嘉將其高分子瓣命名為TaurusApex，其研發(fā)已完成動物試驗，現(xiàn)在正在進行人體臨床研究前的準備工作。TaurusApex在介入瓣膜領(lǐng)域，并不比TRIA晚，很有希望成為全球第一家上市的高分子介入瓣膜產(chǎn)品。

 

TaurusApex

 

 

TaurusApex是沛嘉獨立研發(fā)的第四代介入瓣膜產(chǎn)品，使用自研的高分子纖維編織物作為瓣葉材料。根據(jù)沛嘉在研發(fā)公開日介紹， TaurusApex主要致力于解決生物瓣的不足（例如壽命短）：

 

 

整個工藝過程解決了動物源材料人工篩選的不確定性，減少了縫制過程的手工操作。TaurusApex的生產(chǎn)工藝特點，使建立批量化生產(chǎn)能力、降低生產(chǎn)成本成為可能，與動物源材料相比具有性能上的高度一致性，并在關(guān)鍵性能上實現(xiàn)按需調(diào)整，將帶領(lǐng)介入瓣膜產(chǎn)品走出“手工縫瓣”的歷史階段。TaurusApex瓣葉厚度比傳統(tǒng)牛心包瓣葉的厚度大幅降低，更符合經(jīng)血管人工瓣膜產(chǎn)品的要求，有望獲得更為優(yōu)異的臨床結(jié)果和術(shù)者使用體驗。

 

TaurusApex仿生復(fù)合編織結(jié)構(gòu)

 

人體自體主動脈瓣葉由5層疏水組織構(gòu)成（包括表層、纖維層、海綿層、心室層、表層 ），而生物瓣采用動物心包，由纖維層和外膜層構(gòu)成。TaurusApex設(shè)計模仿人體自體瓣葉結(jié)構(gòu)設(shè)計，采用多層復(fù)合材料。這與國外標桿企業(yè)Foldax產(chǎn)品TRIA的瓣葉不同，TRIA的瓣葉只有單層聚氨酯材料，通過反復(fù)浸涂成型。

 

TaurusApex采用多層仿生復(fù)合編織結(jié)構(gòu)，更接近人體自體瓣葉性能，在耐久性能和抗撕裂，抗磨損等方面表現(xiàn)更優(yōu)。為此沛嘉開發(fā)了一系列的技術(shù)和評價方法以達成這些設(shè)計目標。

 

纖維各層間結(jié)合強度評價

 

沛嘉自研的多層復(fù)合結(jié)構(gòu)瓣葉材料采用超細高強高分子纖維編織而成的纖維層，其結(jié)構(gòu)模仿天然瓣葉膠原纖維的柔性網(wǎng)狀骨架，不僅具備超強機械性能，單絲強度超過鋼材，同時還模擬天然瓣葉的各向異性，獲得與自體瓣葉更接近的血液動力學(xué)性能。沛嘉為此開發(fā)了針對超細纖維的高精編織專用設(shè)備等一系列技術(shù)，嘗試了數(shù)百種組合構(gòu)型，優(yōu)化瓣葉的結(jié)構(gòu)。在保證瓣葉強度高的同時，具備穩(wěn)定和柔軟的特性，和與自體瓣葉相近的各向異性。

 

 

在由不同配比的彈性體構(gòu)成的海綿層和心室層中，海綿層作為過渡層一方面幫助結(jié)合纖維層和心室層，另一方面可以過渡、緩沖纖維層和心室層之間的應(yīng)力和應(yīng)變。心室層彈性高，可減少瓣葉打開時的應(yīng)力并使瓣葉動態(tài)響應(yīng)更好。沛嘉設(shè)計了所需的高分子彈性體材料，在分子鏈端引入高生物穩(wěn)定性的聚合物嵌段，在分子鏈之間引入化學(xué)交聯(lián)結(jié)構(gòu)，滿足生物相容性、物理性能和疲勞性能的需求，并通過調(diào)整不同的嵌段結(jié)構(gòu)和比例，使不同層之間的性能達到最佳。海綿層具有和纖維層和心室層有效鍵合的化學(xué)基團，確保兩者穩(wěn)定結(jié)合，而心室層有更好的彈性和生物相容性。沛嘉開發(fā)的定向沉積技術(shù)，可以精確控制海綿層和心室層的分布，通過調(diào)節(jié)分布達到更好的力學(xué)表現(xiàn)。

 

高分子瓣葉激光裁剪封邊

 

沛嘉開發(fā)了特殊的激光熔融裁剪工藝分割瓣葉材料，不僅保證精確的裁剪出瓣葉設(shè)計的形態(tài)，也可以在裁剪邊緣形成完整的封邊效果，提高材料的抗撕裂強度。瓣膜塑型工藝，可以將二維的平面結(jié)構(gòu)塑型成特定的3維瓣葉形狀，減少人工縫合，提高標準化和生產(chǎn)效率。此外，延續(xù)沛嘉在過往瓣膜產(chǎn)品設(shè)計上積累的經(jīng)驗，整個瓣葉形狀也經(jīng)過優(yōu)化設(shè)計，可以減少瓣葉材料受到的應(yīng)力挑戰(zhàn)。

 

TaurusApex實驗室研究數(shù)據(jù)

 

沛嘉醫(yī)療根據(jù)不同技術(shù)的組合開發(fā)出數(shù)款高分子膜材料。根據(jù)開放日上的信息，TaurusApex在實驗室和動物試驗進展順利、數(shù)據(jù)結(jié)果理想，顯示出使用高分子材料的人造瓣膜的高度可行性和優(yōu)越性。

 

物理性能

 

 

與傳統(tǒng)牛心包材料相比，兩種在研高分子瓣葉材料A和B厚度至少減少80%，可以有效降低介入瓣膜植入物體積；高分子瓣葉材料A和B柔軟度與牛心包生物組織無顯著差異。

 

 

與傳統(tǒng)牛心包材料相比，高分子瓣葉材料B斷裂力提高至少5倍，高分子瓣葉材料A斷裂力提高至少2倍，可以大大提高耐久性能；縫合斷裂力提高約70%，可提高耐久性能。

 

 

與傳統(tǒng)心包處理心包樣品比較，高分子瓣葉材料彈性模量更高，短期松弛和蠕變性能與牛心包生物組織無顯著性差異。

 

生物相容性

 

 

 

與傳統(tǒng)戊二醛交聯(lián)心包相比，高分子瓣細胞活力（98.2%）更高，試驗結(jié)果還顯示無致敏反應(yīng)、無刺激反應(yīng)、無促凝現(xiàn)象、不容易形成血栓。

 

血液動力學(xué)和長期耐久性能

 

 

實驗數(shù)據(jù)表明TaurusApex血液動力學(xué)表現(xiàn)優(yōu)異，同時在2億次疲勞測試后，各血液動力學(xué)參數(shù)基本保持不變，沒有使用痕跡，耐久性遠勝牛心包材料瓣葉（牛心包2億次試驗后會看到些許磨損）。

 

TaurusApex動物研究數(shù)據(jù)

 

高分子瓣葉材料B植入豬主動脈76天后取出，大體瓣葉照片觀察（見左圖箭頭）發(fā)現(xiàn)，瓣葉成微微透明狀，表面除沾染部分血跡外，整體未發(fā)現(xiàn)血栓、贅生物，顯示出材料較好的血液相容性。

 

 

高分子瓣葉材料B植入豬主動脈76天后染色病理分析發(fā)現(xiàn)，高分子瓣葉材料B無異常增生、血栓和炎癥反應(yīng)，顯示材料優(yōu)異血液相容性。

 

 

高分子瓣膜是人造瓣膜在機械瓣、生物瓣之后，針對二者的弱點開發(fā)的第三類人造瓣膜，同時保持了上述二者的優(yōu)勢。在這一嶄新的領(lǐng)域，我們看到國內(nèi)瓣膜企業(yè)，經(jīng)過多年的研發(fā)積累，開發(fā)出了有自己創(chuàng)新理念，針對國內(nèi)患者和市場的創(chuàng)新產(chǎn)品，并開始走到了行業(yè)的前列，用他們的獨創(chuàng)的技術(shù)優(yōu)勢，與國外企業(yè)并行競爭。這對中國瓣膜行業(yè)的發(fā)展，對瓣膜疾病患者的實際獲益，有重大意義。