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國家藥監(jiān)局將繼續(xù)開展注冊核查程序及系列配套文件的落地實(shí)施，持續(xù)優(yōu)化構(gòu)建合規(guī)審查體系，系統(tǒng)謀劃和長遠(yuǎn)布局研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)審查工作體系和模式。產(chǎn)業(yè)界也期待其不斷優(yōu)化注冊核查程序，推動藥品注冊核查任務(wù)的啟動和完成，更好支持醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)創(chuàng)新。 

 

藥品注冊現(xiàn)場核查分為研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。在核實(shí)申報(bào)資料的真實(shí)性、一致性以及藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件，檢查藥品研制的合規(guī)性、數(shù)據(jù)可靠性等方面，藥品注冊現(xiàn)場核查發(fā)揮著不可或缺的重要作用。

 

我國實(shí)行藥品注冊現(xiàn)場核查從2005年“實(shí)地確證”和“原始資料審查”為基本核查方式，到2007年“逢審必查”的注冊核查啟動模式確立，審評、核查串聯(lián)進(jìn)行，再到2019年確立的基于風(fēng)險(xiǎn)的“非必查需有因”，將審評、核查由串聯(lián)改為并聯(lián)。這一系列變化可謂藥品注冊管理制度的一大創(chuàng)新，明確了核查啟動和完成的時(shí)間點(diǎn)，核查工作不會影響藥品審評審批進(jìn)度，對申請人是明顯利好。

 

注冊核查法規(guī)的進(jìn)展

 

我國實(shí)行藥品注冊現(xiàn)場核查始于2005年8月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)的《藥品注冊現(xiàn)場核查及抽樣程序與要求》，首次確立了以“實(shí)地確證”和“原始資料審查”為基本核查方式，對申報(bào)資料在真實(shí)性和完整性方面的問題提出整頓措施。

 

隨著2007年版《藥品注冊管理辦法》的實(shí)施，“逢審必查”的注冊核查啟動模式確立，審評與核查串聯(lián)進(jìn)行，由省級藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行注冊現(xiàn)場核查。2008年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于印發(fā)藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定的通知》，對藥品注冊現(xiàn)場核查的程序、要點(diǎn)和判定原則進(jìn)行了規(guī)范。

 

2015年，藥品審評審批制度改革啟動。藥品審評審批制度先破后立，有破有立，初步重建起全新的、與國際接軌的審評審批制度和工作程序。

 

2015年7月22日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布并實(shí)施《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，按照四個(gè)“最嚴(yán)”，即最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰和最嚴(yán)肅的問責(zé)，對申報(bào)生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品注冊申請的藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)逐一進(jìn)行核查。在《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》等基礎(chǔ)上，發(fā)布了核查標(biāo)準(zhǔn)、核查程序和撤回品種的后續(xù)處理等相關(guān)規(guī)定，促進(jìn)核查工作的制度化、規(guī)范化和常態(tài)化。

 

2017年10月，中共中央辦公廳國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，促進(jìn)了藥品產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和技術(shù)創(chuàng)新，行業(yè)藥品研發(fā)和注冊申報(bào)的熱情空前高漲，促使國家藥品監(jiān)管部門加快了完善藥品注冊核查制度的步伐。

 

2017年11月13日，原食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于調(diào)整藥品注冊受理工作的公告》，將省級藥品監(jiān)督管理部門受理、國家藥品監(jiān)管部門審評審批的藥品注冊申報(bào)制度調(diào)整為國家藥品監(jiān)管部門集中受理。

 

集中受理實(shí)施后，“基于技術(shù)審評工作需要”的注冊核查啟動模式確立，“逢審必查”改為“非必查需有因”，核查啟動節(jié)點(diǎn)提前，不再是審評完成后啟動，由國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心（以下簡稱“核查中心”）根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局CDE（以下簡稱“CDE”）的藥品技術(shù)審評需求，統(tǒng)一組織全國藥品注冊檢查資源實(shí)施現(xiàn)場核查。

 

2019年12月1日，新修訂的《藥品管理法》和新制定的《疫苗管理法》正式實(shí)施，2020年7月1日新版《藥品注冊管理辦法》和《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱“GCP”）開始實(shí)施?！端幤纷怨芾磙k法》執(zhí)行后，“基于風(fēng)險(xiǎn)”啟動注冊核查模式確立，明確了注冊核查的定義、內(nèi)涵、目的及定位，藥品注冊核查不是全體系的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查，其主要目的是核實(shí)申報(bào)資料的真實(shí)性、一致性以及藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件，檢查藥品研制的合規(guī)性和數(shù)據(jù)的可靠性等。

 

在藥物臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)，2003年版GCP自頒布實(shí)施以來，藥物臨床試驗(yàn)領(lǐng)域新概念不斷產(chǎn)生，新技術(shù)應(yīng)用越來越多，舊版GCP作為藥物臨床試驗(yàn)全過程的質(zhì)量要求，相當(dāng)一部分內(nèi)容已不再適用當(dāng)前行業(yè)發(fā)展。

 

2020年7月1日國家藥監(jiān)局發(fā)布實(shí)施的新版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（簡稱“新版GCP”）參照國際通行做法，突出以問題為導(dǎo)向，細(xì)化明確藥物臨床試驗(yàn)各方職責(zé)要求，強(qiáng)化受試者保護(hù)。新版GCP執(zhí)行后，臨床試驗(yàn)監(jiān)管方式發(fā)生了較大變化，藥品審評審批工作對藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量要求也在逐步提升。

 

近年來，藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查中發(fā)現(xiàn)一些比較集中的問題，如申辦者、研究者和倫理委員會等各方責(zé)任理解不清晰，臨床試驗(yàn)操作過程不夠規(guī)范，對受試者的權(quán)益、安全保障不足等，亟需進(jìn)一步在法規(guī)層面予以明確和細(xì)化。

 

為適應(yīng)新版《藥品注冊管理辦法》及新版GCP的需要，2021年12月20日，一系列配套文件頒布。CDE發(fā)布《藥品注冊核查檢驗(yàn)啟動工作程序（試行）》，規(guī)范藥品注冊核查檢驗(yàn)啟動工作。核查中心同日發(fā)布《藥品注冊核查工作程序（試行）》《藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（藥理毒理學(xué)研究）（試行）》《藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（藥物臨床試驗(yàn)）（試行）》《藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場）（試行）》和《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查和上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查銜接工作程序（試行）》等5個(gè)文件，明確藥品注冊核查實(shí)施的原則、程序、時(shí)限和要求，規(guī)范藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查和上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查銜接工作。

 

注冊核查新規(guī)實(shí)施中的機(jī)遇及挑戰(zhàn)

 

2020年新版《藥品注冊管理辦法》明確了“核查與審評并聯(lián)”的監(jiān)管理念，確立了“基于風(fēng)險(xiǎn)”的注冊核查啟動模式。與2007年版《藥品注冊管理辦法》“逢審必查”、2017年集中受理后“基于審評需要開展核查”以及“核查與審評串聯(lián)”的監(jiān)管模式相比，新的細(xì)化核查工作程序給新藥研發(fā)帶來一定利好和機(jī)遇，幫助企業(yè)有序開展注冊核查工作，加速藥品上市進(jìn)程，與藥品上市后監(jiān)管高效銜接。

 

工作程序明確了同品種在審評時(shí)限內(nèi)“先進(jìn)先出”的原則，很大程度避免了藥品企業(yè)因?yàn)樽陨碓蛟斐珊瞬闄z驗(yàn)進(jìn)度延誤，而影響后續(xù)同品種藥品審評進(jìn)度的情況，更加科學(xué)合理。此外，核查中心通過“藥品注冊申請人之窗”向申請人公開注冊核查任務(wù)的進(jìn)度和結(jié)論，增加了核查工作的透明度和信息交互的及時(shí)性。

 

注冊核查工作程序的調(diào)整涉及面廣，在實(shí)施過程中必將面臨一定的困難和挑戰(zhàn)。如上述，新版《藥品注冊管理辦法》優(yōu)化了藥品注冊核查模式，基于風(fēng)險(xiǎn)決定是否開展生產(chǎn)或研制現(xiàn)場核查，但仍然需要在實(shí)施過程中進(jìn)一步細(xì)化風(fēng)險(xiǎn)考慮因素及風(fēng)險(xiǎn)等級判斷標(biāo)準(zhǔn)等，以合理確定需要啟動現(xiàn)場核查的注冊申請?，F(xiàn)將藥品注冊現(xiàn)場核查中遇到的具體問題和挑戰(zhàn)匯總?cè)缦拢?/span>

 

1.生產(chǎn)現(xiàn)場核查

 

依據(jù)現(xiàn)行核查工作程序，核查中心根據(jù)核查中發(fā)現(xiàn)的問題作出綜合判斷，并將核查報(bào)告及核查審核結(jié)論提交CDE，進(jìn)行后續(xù)審評工作。對于核查中發(fā)現(xiàn)的問題，被核查單位將整改計(jì)劃遞交給所在地省級藥監(jiān)部門，省級藥監(jiān)部門依日常監(jiān)督職責(zé)，對被核查單位的整改情況進(jìn)行審核確認(rèn)。但新冠疫情期間的實(shí)際案例中，有個(gè)別省局要求生產(chǎn)企業(yè)完成整改后，才能將核查報(bào)告轉(zhuǎn)到核查中心，延長了核查報(bào)告轉(zhuǎn)CDE的時(shí)間進(jìn)而影響了藥品的審評進(jìn)程。

 

2.積極參與PIC/S促進(jìn)產(chǎn)業(yè)國際化發(fā)展

 

國際藥品檢查合作計(jì)劃（The Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S ）成立于1995年11月，它是藥品生產(chǎn)領(lǐng)域最早的GMP檢查互認(rèn)協(xié)議，PIC/S的使命是引領(lǐng)各國發(fā)展、實(shí)施和維護(hù)統(tǒng)一的GMP標(biāo)準(zhǔn)及藥品檢查人員質(zhì)量體系。其作用具體體現(xiàn)在：一是制定GMP通用標(biāo)準(zhǔn)；二是為各國藥品檢查人員提供培訓(xùn)機(jī)會，協(xié)調(diào)全球藥品注冊現(xiàn)場核查程序；三是促使各成員國監(jiān)管機(jī)構(gòu)在GMP上形成互認(rèn)。

 

加入PIC/S的成員單位將運(yùn)用統(tǒng)一研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查標(biāo)準(zhǔn)與工具，共同核查與檢查并形成互認(rèn)，保證藥品安全、有效、質(zhì)量可控與穩(wěn)定；PIC/S不斷探索與完善藥品檢查人員隊(duì)伍的能力建設(shè)，特別在培訓(xùn)體系上，集中全球各監(jiān)管成員國的優(yōu)勢，開發(fā)培訓(xùn)工具，共享資源。多年來，我國藥品監(jiān)督管理部門積極參與PIC/S相關(guān)活動，參考和借鑒相關(guān)質(zhì)量管理規(guī)范。

 

2021年9月24日，國家藥品監(jiān)督管理局正式致函PIC/S，申請啟動預(yù)加入程序。加入PIC/S,有助于加大監(jiān)管國際化步伐，積極推進(jìn)參與監(jiān)管國際協(xié)調(diào)，以監(jiān)管國際化推進(jìn)監(jiān)管現(xiàn)代化，進(jìn)而促進(jìn)全產(chǎn)業(yè)的發(fā)展與進(jìn)步。

 

來自行業(yè)的相關(guān)建議

 

對企業(yè)在注冊核查啟動及審評與核查銜接工作程序的實(shí)施過程中，所面臨的問題和挑戰(zhàn)，希望業(yè)界與監(jiān)管機(jī)構(gòu)有機(jī)會進(jìn)一步溝通交流，繼續(xù)完善藥品注冊核查相關(guān)配套措施，具體建議如下：

 

1.優(yōu)化審評與核查銜接流程

 

建議將藥品注冊核查啟動時(shí)限進(jìn)行分類優(yōu)化，加快注冊核查的啟動。對于申請人自行評估為注冊核查高風(fēng)險(xiǎn)等級的申請（包括上市申請和補(bǔ)充申請），可在注冊申請表中注明屬于“注冊核查高風(fēng)險(xiǎn)品種”，CDE對此類情形開通單獨(dú)流程，在受理時(shí)即向申請人開具核查通知，并告知核查中心，以便更快啟動核查。對于全球供應(yīng)鏈緊張、可能被核查品種和其他品種共線的情況下，有助于申請人更加靈活地進(jìn)行生產(chǎn)計(jì)劃的排產(chǎn)。尤其對于生產(chǎn)周期長的生物制品、原料藥，更加有助于進(jìn)行靈活的排產(chǎn)安排，以確保在時(shí)限內(nèi)完成核查工作。

 

建議CDE與核查中心建立妥善的資料及光盤保密流程并向社會公布，消除申請人對光盤泄密的擔(dān)憂。清晰的流程有助于審評、核查的順利進(jìn)行。

 

建議建立CDE與核查中心“申請人之窗”核查信息銜接，向申請人同步開放核查確認(rèn)端口，使申請人同步收到CDE和核查中心的核查通知，及時(shí)提交生產(chǎn)現(xiàn)場核查確認(rèn)，使核查工作更加高效。

 

2．細(xì)化注冊核查工作流程

 

建議申請人在收到核查中心現(xiàn)場核查通知后，核查中心網(wǎng)站可公示項(xiàng)目核查經(jīng)辦人員。申請人向核查中心確認(rèn)生產(chǎn)現(xiàn)場核查事項(xiàng)及相關(guān)資料填寫時(shí)，可能存在困惑，迫切需要與核查中心溝通。因此，建議核查中心在“藥品注冊申請人之窗”公示項(xiàng)目核查經(jīng)辦人員，有利于加強(qiáng)核查前申請人對相關(guān)問題的理解，提高溝通效率。

 

核查中心委托省級藥監(jiān)部門進(jìn)行現(xiàn)場核查的情形，建議明確省級藥監(jiān)部門開展現(xiàn)場核查時(shí)限、反饋核查報(bào)告給核查中心的時(shí)限。

 

3．推進(jìn)注冊核查信息公開透明

 

建議向申請人公開核查報(bào)告流轉(zhuǎn)進(jìn)度。核查中心委托省級藥監(jiān)部門開展的注冊核查，建議核查中心在“藥品注冊申請人之窗”向申請人公開核查報(bào)告部門間（省局/分中心-核查中心）流轉(zhuǎn)進(jìn)度，并公示核查缺陷情況或核查發(fā)現(xiàn)問題。核查中心開展的注冊核查，建議核查中心將經(jīng)辦人、核查進(jìn)度、文件流轉(zhuǎn)情況等在“藥品注冊申請人之窗”“現(xiàn)場核查進(jìn)度查詢”中實(shí)時(shí)更新，使申請人可及時(shí)了解核查進(jìn)展。

 

建議將核查報(bào)告同步發(fā)送核查中心與申請人，目前注冊核查結(jié)束后申請人僅收到《藥品注冊現(xiàn)場核查問題表》，無完整核查報(bào)告?，F(xiàn)場核查報(bào)告由核查組對現(xiàn)場核查過程與結(jié)果進(jìn)行描述，美國FDA批準(zhǔn)前現(xiàn)場檢查（PAI）完成后，F(xiàn)DA會將檢查報(bào)告、Form 483表格或者警告信會一并發(fā)送申請人，因此希望核查報(bào)告報(bào)送核查中心的同時(shí)可以同步發(fā)送申請人，以便申請人更加全面地了解核查過程中發(fā)現(xiàn)的問題，并重點(diǎn)進(jìn)行整改解決。

 

建議CDE可以開設(shè)與制劑關(guān)聯(lián)審評的原料藥注冊核查報(bào)告提交CDE的時(shí)間查詢端口，實(shí)時(shí)更新。國家藥品監(jiān)督管理局建立化學(xué)原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器關(guān)聯(lián)審評審批制度，關(guān)聯(lián)審評時(shí)限與其關(guān)聯(lián)藥品制劑審評時(shí)限一致。“CDE申請人之窗”已開設(shè)查詢臨床試驗(yàn)核查報(bào)告和藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報(bào)告在審評中心的登記和接收時(shí)間的查詢端口，卻沒有途徑查詢原料藥核查相關(guān)時(shí)間，建議增設(shè)與制劑關(guān)聯(lián)審評、延伸檢查的原料藥核查進(jìn)展查詢端口，以及時(shí)了解品種整體核查進(jìn)展。

 

建議將新冠疫情下的核查模式形成一種常規(guī)模式并公開，依據(jù)疫情的爆發(fā)情況，啟動特定遠(yuǎn)程臨床試驗(yàn)質(zhì)控與核查。

 

展望未來

 

未來，我們期待CDE及核查中心將繼續(xù)注冊核查程序及系列配套文件的落地實(shí)施工作，深化實(shí)化細(xì)化風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)知，持續(xù)構(gòu)建合規(guī)審查體系，系統(tǒng)謀劃和長遠(yuǎn)布局研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)審查工作體系和模式。業(yè)界也期待不斷優(yōu)化注冊核查程序，推動藥品注冊核查任務(wù)的啟動和完成，更好支持醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)創(chuàng)新。展望國家藥監(jiān)局于PIC/S聯(lián)動，并提升中國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)互認(rèn)。