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隨著醫(yī)療器械行業(yè)的不斷發(fā)展，眾多與神經(jīng)/腦組織接觸的醫(yī)療器械及材料受到人們的廣泛關(guān)注，包括腦部微電極刺激器、腦積水分流器等腦部植入器械。目前，在國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械植入后局部反應(yīng)評(píng)價(jià)方面，所參考的標(biāo)準(zhǔn)尚未涉及接觸神經(jīng)/腦組織類醫(yī)療器械評(píng)價(jià)的具體方法，相關(guān)評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)只能沿用已有的皮下組織或肌肉組織植入評(píng)價(jià)方法。然而，需要注意的是，腦組織與皮下、肌肉組織細(xì)胞類型具有很大差異，且組織反應(yīng)會(huì)帶來相應(yīng)的神經(jīng)行為方面的反應(yīng)。因此，現(xiàn)有的評(píng)價(jià)方法仍不能充分滿足醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的需要。

為進(jìn)一步完善評(píng)價(jià)體系，山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗(yàn)研究院參與修訂了GB/T 16886.6-2022《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)》，在附錄D中增加了腦組織植入方法，該標(biāo)準(zhǔn)已于今年4月發(fā)布。腦組織植入方法是通過將測(cè)試樣品植入到動(dòng)物腦組織內(nèi)，對(duì)神經(jīng)行為學(xué)和組織病理學(xué)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，彌補(bǔ)了評(píng)價(jià)神經(jīng)/腦組織接觸類醫(yī)療器械植入后局部組織反應(yīng)方法的缺失。

手術(shù)操作要點(diǎn)

 為進(jìn)一步解讀腦組織植入方法，現(xiàn)示例如下。若評(píng)價(jià)受試物“一次性使用顱腦引流導(dǎo)管”，可將產(chǎn)品制成符合要求的棒狀樣品材料，陰性對(duì)照樣品選用高密度聚乙烯。若腦植入周期選擇1周、4周、12周，可選用普通級(jí)新西蘭白種兔24只，雌雄各半。按外科常規(guī)手術(shù)要求，將植入樣品插入大腦的適宜部位，試驗(yàn)和對(duì)照樣品應(yīng)使用等效的解剖學(xué)位點(diǎn)。

需要說明的是，手術(shù)技術(shù)類型在很大程度上會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果，因?yàn)樯窠?jīng)膠質(zhì)和神經(jīng)元損傷反應(yīng)的嚴(yán)重程度與物理創(chuàng)傷水平相關(guān)，并且可能導(dǎo)致對(duì)研究結(jié)果無(wú)法解釋。立體定位手術(shù)法可以顯著控制樣品放置的精度，將插入部位的物理?yè)p傷水平降到最低。研究者應(yīng)對(duì)每只動(dòng)物只植入一側(cè)大腦半球，每側(cè)植入兩個(gè)位點(diǎn)。在每一時(shí)間點(diǎn)至少宜有8個(gè)試驗(yàn)和8個(gè)陰性對(duì)照部位（雌雄各半），以評(píng)價(jià)局部神經(jīng)反應(yīng)。在觀察周期點(diǎn)記錄所有與植入物相關(guān)的異常臨床體征、異常行為或臨床全身或中樞神經(jīng)系統(tǒng)狀況。可以采用功能觀察組合試驗(yàn)（FOB）或改良的Irwin’s試驗(yàn)來幫助評(píng)定中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂情況。臨床體征可包括但不限于皮膚、皮毛、眼睛或粘膜改變，以及存在分泌物和排泄物或存在其他自主活動(dòng)的證據(jù)（如流淚、豎毛、瞳孔大小、不正常呼吸模式）。另外，應(yīng)記錄步態(tài)、姿勢(shì)和對(duì)操作反應(yīng)的改變，以及是否存在陣攣或強(qiáng)直發(fā)作、強(qiáng)迫癥（如過度梳理皮毛、重復(fù)轉(zhuǎn)圈）或怪異行為（如自殘、倒退行走）。研究者應(yīng)于試驗(yàn)規(guī)定的時(shí)間，在每個(gè)觀察周期分別于引流導(dǎo)管組與陰性對(duì)照樣品組各選取4只動(dòng)物（2雌2雄）處以安樂死，切取包括引流導(dǎo)管及周圍足夠多的、未受影響的組織，制作切片，選用適宜的組織學(xué)染色、損傷的生物化學(xué)標(biāo)志物或兩者結(jié)合的方法，對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)增生和神經(jīng)退行性變組織進(jìn)行觀察，評(píng)定植入部位周圍、毗鄰的腦組織和遠(yuǎn)離植入路徑的腦組織的組織反應(yīng)情況。

腦植入試驗(yàn)具有特殊性

相較于常見的植入試驗(yàn)，腦植入試驗(yàn)具有其本身的特殊性。例如，將試驗(yàn)動(dòng)物和對(duì)照動(dòng)物分開是非常有必要的。由于植入物是植入到神經(jīng)組織中，必須考慮植入物對(duì)于神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞的刺激，同時(shí)需要考慮植入對(duì)行為學(xué)的影響。對(duì)于植入神經(jīng)組織的材料，組織反應(yīng)并不總是在局部，影響范圍可能，甚至表現(xiàn)在整個(gè)大腦半球。在大腦損傷的試驗(yàn)動(dòng)物模型中，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可能會(huì)被誘導(dǎo)沿著胼胝體的髓鞘遷移至對(duì)側(cè)的大腦半球。因此，植入物激活的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可能沿著胼胝體遷移，影響到對(duì)側(cè)大腦半球的生物學(xué)反應(yīng)。這可能會(huì)加重陰性對(duì)照植入部位的反應(yīng)，導(dǎo)致基線反應(yīng)的變化；同時(shí)，對(duì)側(cè)腦半球的損傷影響可能會(huì)加重試驗(yàn)樣品植入部位的損傷反應(yīng)。在第一種情況下，陰性對(duì)照材料的正?；€反應(yīng)可能會(huì)發(fā)生改變，導(dǎo)致試驗(yàn)樣品產(chǎn)生假陰性結(jié)果；在第二種情況下，對(duì)側(cè)大腦半球發(fā)生的反應(yīng)可能會(huì)加重“試驗(yàn)樣品”導(dǎo)致的假陽(yáng)性反應(yīng)?？紤]到試驗(yàn)需要的動(dòng)物數(shù)量較少，因此，控制這些因素的能力和降低數(shù)據(jù)的變異性是非常重要的。

此外，性別反應(yīng)差異可能與植入器械反應(yīng)的評(píng)價(jià)相關(guān)已經(jīng)被充分證實(shí)。為了控制因性別差異產(chǎn)生的潛在變異性，研究者應(yīng)使用相同數(shù)量的每一種屬的雄性和雌性動(dòng)物。

總之，GB/T 16886.6-2022《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)》中腦植入評(píng)價(jià)方法的發(fā)布，彌補(bǔ)了評(píng)價(jià)神經(jīng)/腦組織接觸類醫(yī)療器械植入后局部反應(yīng)方法的缺失，為技術(shù)審評(píng)部門提供了該類產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)依據(jù)，將更好地助力監(jiān)管工作的推進(jìn)和相關(guān)企業(yè)的發(fā)展。