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鎳屬于重金屬元素，廣泛用于電鍍、鋼鐵和其他合金的制造以及電池和電子設(shè)備的制造 [1]。鎳鈦合金是鎳和鈦的近等原子合金。因其具有超彈性（應(yīng)力誘導(dǎo)）和形狀記憶（溫度誘導(dǎo)）性能，而廣泛應(yīng)用于血管支架、心臟封堵器、腔靜脈濾器、心臟瓣膜等心血管植入器械，近年來在微創(chuàng)手術(shù)中也有運用 [2]。

鎳元素在機(jī)體內(nèi)會提高脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，打破氧自由基和脂質(zhì)過氧化的動態(tài)平衡，進(jìn)而損害生物膜造成細(xì)胞損傷，最終對新陳代謝和免疫功能造成影響 [1]。攝入過多的鎳，會引起中樞性循環(huán)和呼吸紊亂，引發(fā)心肌、腦、肺、腎出現(xiàn)水腫、出血或變性，還可能使白血病、癌癥的發(fā)病率升高 [3]；另外，也會導(dǎo)致雄性小鼠生育力下降，主要體現(xiàn)在精子數(shù)量和精子活力的降低 [1]。此外，鎳元素具有潛在的致敏性，且存在物種和人群間差異性難以預(yù)測評估，F(xiàn)DA建議通過標(biāo)簽來提醒醫(yī)患含鎳鈦合金器械的潛在過敏反應(yīng)風(fēng)險。因此，雖然鎳鈦合金是一種常見的器械原材料，已有較長時間的應(yīng)用歷史，但鎳元素的釋放仍是監(jiān)管關(guān)注的風(fēng)險點之一。

加工工藝與腐蝕和鎳離子釋放的聯(lián)系

鎳鈦合金器械加工工藝與器械的腐蝕性和鎳離子釋放有關(guān)。鎳鈦合金在加工成成品前會經(jīng)過多種加工工藝處理，包括熱處理過程（激光切割、退火、熱定型等）和表面處理過程（磨光、微噴砂、酸洗、拋光、鈍化等）。其中表面處理過程對鎳鈦合金的耐腐蝕性能有顯著影響，而器械耐腐蝕性能的降低會使鎳鈦合金植入物在組織中產(chǎn)生局部腐蝕，嚴(yán)重的話會導(dǎo)致器械受損或預(yù)期使用壽命縮短，腐蝕產(chǎn)物（鎳離子釋放）還能引起局部反應(yīng)和系統(tǒng)毒性，影響器械植入后的安全有效性 [2]。

圖1 鎳（來源：http://www.vale.com/en/business/mining/nickel/pages/default.aspx）

因此，鎳鈦合金心血管植入器械臨床前，除了需要開展ISO 10993-1中所要求的生物相容性測試外（如細(xì)胞毒，皮內(nèi)反應(yīng)，皮膚致敏，熱源，血液相容性等），鎳鈦合金器械中鎳離子釋放速率和釋放量也是作為評價其臨床使用安全性的重要內(nèi)容 [3]。FDA關(guān)于鎳鈦合金醫(yī)療器械的非臨床評估指導(dǎo)也體現(xiàn)這一思路，如圖2所示。如果器械的腐蝕試驗滿足ASTM F2129的驗收標(biāo)準(zhǔn)，并且使用的表面加工工藝有良好的臨床應(yīng)用歷史(沒有發(fā)生與腐蝕或鎳離子釋放相關(guān)的不良事件)，則無需額外的測試。如果以上其中任意一項不滿足，則需要進(jìn)行體外的鎳離子動態(tài)釋放試驗及風(fēng)險評估。

圖2. 腐蝕敏感性測試流程圖（來源：FDA “Technical Considerations for Non-Clinical Assessment of Medical Devices Containing Nitinol”）

目前僅傳統(tǒng)的化學(xué)表征及毒理學(xué)風(fēng)險評估無法充分關(guān)注到鎳離子釋放引起的風(fēng)險，需要進(jìn)一步采用其它替代方法進(jìn)行體外鎳離子釋放評價。同時，大量的動物實驗（包括單次/重復(fù)給藥、腸道外/經(jīng)口途徑）研究結(jié)果表明，鎳的致癌/非致癌每日可耐受攝入量較低，對于采用極限浸提方式開展可瀝濾物研究的長期植入器械來說，所測得的鎳的安全范圍常超過可接受安全閾值。這種情況下，增加鎳離子的動態(tài)釋放研究是對風(fēng)險判定的有效手段之一，即通過模擬浸提方式測得接近于臨床使用情形的鎳離子動態(tài)釋放量進(jìn)行評估?；谏鲜隹紤]，全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)建議器械廠商在早期風(fēng)險分析的階段考慮開展鎳離子動態(tài)釋放試驗。

鎳離子動態(tài)釋放試驗

在FDA Technical Considerations for Non-Clinical Assessment of Medical Devices Containing Nitinol和NMPA《心血管植入器械鎳鈦合金鎳離子釋放（征求意見稿）》中詳細(xì)描述了鎳離子動態(tài)釋放研究方法和思路，即可在接近生理溫度和pH的條件下，使用緩沖液（比如PBS）進(jìn)行浸提，對于不同接觸期限的器械，還可采用不同的浸提時長。如果鎳鈦合金器械的表面穩(wěn)定性良好，試驗時間可縮短（需要有支持表面穩(wěn)定性的依據(jù)，如隨著時間推移從初始大劑量釋放到隨后的緩慢釋放趨勢的體外鎳釋放曲線） [2]。測試需使用器械終產(chǎn)品（包括滅菌和清潔步驟），并盡可能模擬臨床的植入情況（考慮其折疊位置尋找和放置過程）。供試品需提供多個批次以評估其批次間工藝差距 [2][3]。如果有不同規(guī)格型號的產(chǎn)品，需要挑選能代表鎳離子釋放的最惡劣情況（例如，最大表面積、對表面光潔度最具挑戰(zhàn)性的表面工藝和/或最大的局部形變）的產(chǎn)品作為worse-case樣品。通過動態(tài)釋放試驗，得到器械鎳離子的動態(tài)釋放量和累積釋放量。

基于化學(xué)表征測試，同時結(jié)合鎳離子動態(tài)釋放研究結(jié)果，毒理學(xué)評估可根據(jù)器械臨床接觸時長（短期，長期或持久接觸），適用人群（成人，兒童，新生兒等），接觸類型（外部接入或植入）等推導(dǎo)鎳離子在不同情形下相應(yīng)的可耐受攝入量，進(jìn)而確定鎳鈦合金器械中鎳離子潛在的非致癌和致癌性風(fēng)險。