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什么是胰島素泵治療？

 

胰島素泵治療是采用人工智能控制的胰島素輸入裝置，通過持續(xù)皮下輸注胰島素的方式，模擬胰島素的生理性分泌模式從而控制高血糖的一種胰島素治療方法。內(nèi)裝有一個放短效或速效胰島素的儲藥器，外有一個顯示屏及一些按鈕，用于設(shè)置泵的程序，靈敏的驅(qū)動馬達緩慢地推動胰島素從儲藥器經(jīng)輸注導(dǎo)管進入皮下。保持全天血糖穩(wěn)定，以達到控制糖尿病的目的。

 

1、為什么要開展藥物相容性研究？

 

胰島素泵在臨床使用時，可能會與藥物發(fā)生相互作用，這些相互作用主要包括器械對藥物的吸附作用以及器械中的某些物質(zhì)向藥液的遷移等。一方面，醫(yī)療器械中的可瀝濾物伴隨著藥物輸注進入人體，可能會存在影響臨床給藥質(zhì)量或安全性方面的潛在風險。另一方面，器械對藥物的吸附可能導(dǎo)致對臨床治療效果的影響，尤其是某些需要低劑量給藥，或者是需要較為精確給藥的治療過程。因此，監(jiān)管機構(gòu)會要求企業(yè)提供醫(yī)療器械的藥物相容性研究報告。綜上，胰島素泵的藥物相容性研究應(yīng)從器械的可瀝濾物、對藥物質(zhì)量的影響和藥物吸附幾個方面入手。

 

2、如何開展已知可瀝濾物研究？

 

我們先通過醫(yī)療器械審評中心（CMDE）發(fā)布的指導(dǎo)原則看一下醫(yī)療器械已知可瀝濾物測定的一般流程（圖2）。首先我們可以通過一些途徑來獲取已知可瀝濾物的信息，例如原材料供應(yīng)商，生產(chǎn)工藝文件，已有的醫(yī)療器械標準或者是通過浸提試驗來獲取潛在的可瀝濾物。接下來需確認該可瀝濾物是否超過了其安全限量。如果添加總量沒有超過其安全限量，則無需進一步評估。如果可瀝濾物不是添加劑或者添加量超過了安全限量。我們采取的策略是進行浸提研究，此時需查閱可瀝濾物的理化性質(zhì)，產(chǎn)品的臨床接觸方式，使用方式來確定合理的浸提方式和浸提溶劑，以及浸提時間，溫度，以及是否采用動態(tài)浸提等。

 

對于藥物相容性研究而言，由于器械會用于很多種不同的胰島素藥物，不同胰島素藥物對擬研究可瀝濾物的遷移能力影響也不相同，很難找到一個滿足所有要求的浸出溶劑，所以一般優(yōu)先建議選用極限浸提或加嚴浸提方式最大程度模擬臨床最惡劣條件下的浸提環(huán)境，否則建議選擇酸性、堿性、脂溶性藥物，或者特殊成分組成藥物作為典型藥物研究。浸提結(jié)束后，測定可瀝濾物釋放量，當然如果有標準方法優(yōu)先選用標準方法，如果沒有應(yīng)該先進行方法學(xué)驗證，再測定釋放量，根據(jù)其釋放量是否超過允許限量，形成完整的可瀝濾物安全性研究報告。

 

醫(yī)療器械已知可瀝濾物測定的一般流程

 

已知可瀝濾物的信息可以通過以下途徑獲得:

（1）從原材料供應(yīng)商處獲得材料的組成信息并預(yù)測潛在的可瀝濾物;

（2）通過生產(chǎn)工藝文件獲得額外的加工助劑信息，例如脫模劑、粘合劑、拋光膏等;

（3）通過已有醫(yī)療器械用材料的標準、文獻等資料查閱獲得潛在的可瀝濾物信息;

（4）通過浸提試驗獲得信息，預(yù)測潛在的可瀝濾物

 

可瀝濾物安全性評價：

（1）建立擬研究物質(zhì)的允許限量

（2）應(yīng)在模擬臨床最壞使用環(huán)境下測定其釋放量

（3）根據(jù)其釋放量是否超過其在該產(chǎn)品該預(yù)期用途下的允許限量

（4）形成完整的可瀝濾物安全性研究報告

 

醫(yī)療器械的常見可瀝濾物一般包括材料中的單體及添加劑、滅菌殘留、加工工藝殘留、溶劑或降解產(chǎn)物等（圖3）。這些物質(zhì)通過相關(guān)介質(zhì)進入人體，會形成可瀝濾物的安全性風險。例如BPA是合成聚碳酸酯和聚砜等高分子聚合物的常用單體。有文獻報道，BPA 具有一定的胚胎毒性和致畸性，可明顯增加動物卵巢癌、前列腺癌、白血病等癌癥的發(fā)生[4-5]。聚氨酯材料常采用MDI或HMDI作為異氰酸酯類單體。但有研究表明MDI具有致突變性。在亞慢性毒性、慢性毒性、致癌性試驗中，MDI均有毒性反應(yīng)[6-8]。部分增塑劑例如DEHP會對人體生殖系統(tǒng)，特別是未成年男性發(fā)育產(chǎn)生影響。那么對于一些工藝的殘留，例如DMAC, NMP等也對生殖系統(tǒng)有損害。因此，監(jiān)控一些常見的可瀝濾物，以確保最終醫(yī)療器械的安全有效就顯得尤為重要。

 

 

3、如何開展醫(yī)療器械未知可瀝濾物研究？

 

對于未知可瀝濾物研究也就是可浸提物研究的基本程序（圖4），與已知可瀝濾物研究不同的是一開始我并不知道目標物質(zhì)是什么？我們需要去發(fā)現(xiàn)潛在的、存在風險的可瀝濾物。所以需要基于一個廣泛認可的毒理學(xué)關(guān)注閾值來設(shè)一條警戒線，那么這條警戒線如何設(shè)定呢?

 

醫(yī)療器械未知可瀝濾物研究程序

信息收集：

充分的信息搜集有助于產(chǎn)品的可瀝濾物研究分析

器械的結(jié)構(gòu)及材料組成信息

來自于原材料供應(yīng)商的信息

擬研究材料/器械的理化特性及與可瀝濾物相關(guān)的文獻信息

器械的生產(chǎn)工藝信息

已有的歷史數(shù)據(jù)庫信息

與未知可瀝濾物研究相關(guān)的臨床應(yīng)用信息

需要一個分析評估閾值（AET）的概念，可把它當做化學(xué)家和毒理學(xué)家溝通的一個橋梁。一般情況下，毒理學(xué)家會給出一個物質(zhì)每日的最大耐受量單位是ug/day。對于分析化學(xué)家來講開發(fā)一個分析方法需要滿足衡量這一限度的要求。如何進行這種思維方式的轉(zhuǎn)換，我們引入了一個公式（圖5）。那么對于長期給藥醫(yī)療器械選取最嚴苛TTC 1.5 ug/day進行計算，結(jié)合器械的臨床使用情況、浸提溶劑需求量以及不確定因子，可計算出對應(yīng)的AET。

 

那么計算出AET后，我們需要確保我們的分析方法的LOQ或LOD要小于我們的AET。如果大于我們的AET，我們需要采用靈敏度更高的分析手段或者采用濃縮的方式來改善我們的AET。如果滿足要求，我們需要進一步的做定性和半定量或定量分析，獲取器械的每日最大暴露量，并進行毒理學(xué)風險評估。如果器械的風險可接受，我們就完成整個研究過程，如果不可接受，還需要開啟可瀝濾物研究來排查風險。

 

4、為什么只測試已知可瀝濾物

 

并不能涵蓋所有風險？

 

已知可瀝濾物一般來源于原材料或最終醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中添加的添加劑，如抗氧化劑、穩(wěn)定劑等成分。例如抗氧劑1010為酚類抗氧劑，是抗氧劑的優(yōu)秀品種之一。抗氧劑1010對聚丙烯、聚乙烯有卓越的抗氧化性能?？捎行У匮娱L制品的使用期限。抗氧劑1010能有效地防止聚合物材料在長期老化過程中的熱氧化降解，同時也是一種高效的加工穩(wěn)定劑，能改善聚合物材料在高溫加工條件下的耐變色性。對于藥物相容性的遷移研究，常以抗氧劑1010作為已知可瀝濾物為研究對象，以臨床常見藥物或酸堿緩沖液作為浸提介質(zhì)進行遷移研究。但實際情況下，抗氧劑1010實際在浸提介質(zhì)的遷移并不只是它本身，而是它的一些降解產(chǎn)物，如圖6。因此開發(fā)分析方法只關(guān)注抗氧劑1010并不科學(xué)，會引起毒理評估的誤判。

 

圖 抗氧劑1010和降解產(chǎn)物

 

5、如何開展醫(yī)療器械的藥物吸附研究？

 

藥物吸附研究包括三部分內(nèi)容：1. 藥物選擇；2. 方法驗證；3. 吸附試驗（圖2）。在選擇藥物時，應(yīng)選擇臨床的代表性藥物，一般情況下選擇酸性、堿性、脂溶性或特殊成分的代表性藥物為宜。同時結(jié)合產(chǎn)品的臨床使用條件，如輸注方式、給藥劑量、藥物濃度、輸液載體、輸注流速，選取最嚴苛的臨床條件進行研究。一般情況下，藥物濃度較高的吸附率小于較低濃度，藥物濃度越低，吸附的風險越高。對于藥物吸附而言，輸注的流速越低，藥物在輸注器具的留存時間就越長，那么產(chǎn)生吸附的概率就越高。但可瀝濾物的遷移可能并不存在相同的規(guī)律，所以通常在吸附試驗中采取最快和最慢兩種流速來考察流速對藥物吸附的影響。

 

圖 醫(yī)療器械藥物吸附研究

 

在選取好藥物后，就需要開展藥物的方法學(xué)驗證，可以采用藥典方法并進行方法確認，也可以參考YY/T 1550.1考察專屬性、線性、精密度和穩(wěn)定性等參數(shù)，進行方法驗證。對于藥物吸附試驗，應(yīng)選取具有代表性的器械材料種類和規(guī)格，在考慮溫度、輸注流速和光照影響等條件下，在不同時間點考察藥物的吸附率。此外，一些要求嚴格的監(jiān)管機構(gòu)還要求企業(yè)參照藥典對藥物質(zhì)量進行研究， 并提供對應(yīng)的方法學(xué)確認資料。

 

參考資料

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3. 醫(yī)療器械未知可瀝濾物評價方法建立及表征技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）

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