中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

摘  要  Abstract

 

近年來，真實世界研究（RWS）越來越受到國內(nèi)外的普遍重視，作為隨機對照試驗（RCT）的補充，基于RWS 產(chǎn)生的真實世界證據(jù)已被各國監(jiān)管部門認可，將其作為藥品、醫(yī)療器械審評審批的依據(jù)。隨著我國監(jiān)管部門對中藥新藥注冊管理指導思想的轉(zhuǎn)變，人用經(jīng)驗成為中藥新藥研發(fā)的重要方法。但中藥人用經(jīng)驗尚缺乏統(tǒng)一的標準和技術指導原則，人用經(jīng)驗如何應用于中藥新藥申請審批尚不明確。本文梳理了國內(nèi)外RWS 的一系列法規(guī)和指導原則，借鑒RWS 的成功案例和研究方法，主要從制定和完善中藥人用經(jīng)驗相關政策法規(guī)、建立中藥人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)云平臺、建立組織保障、注重方法學研究4 方面對中藥人用經(jīng)驗的發(fā)展應用做出思考和建議。

 

In recent years, real-world study (RWS) has been attracting more and more attention at home and abroad. As a supplement to randomized controlled trial (RCT), real-world evidence from RWS has been recognized by regulators in many countries as the basis for the evaluation and approval of drug and medical devices. With the change in the guiding principles of registration management of new traditional Chinese medicine (TCM) drugs by Chinese regulators, clinical experience has become an important tool for research and development of new TCM drugs. However, there are no unified standards or technical guidelines for experience of clinical use of TCM, and it is unclear how clinical experience can be applied to the review and approval of new TCM drugs. This paper summarizes regulations and guidelines on RWS of different countries, and by drawing lessons from successful RWS cases and methodologies, makes suggestions on the development and application of experience of clinical use of TCM from four aspects: formulating relevant policies and regulations, setting up cloud data platform of clinical experience, establishing supporting organizations, and paying greater attention to methodological design.

 

關鍵詞 Key words

 

真實世界研究；人用經(jīng)驗；中藥新藥

 

real-world study; experience of clinical use; new TCM drugs

 

“十三五”以來，國家政策大力鼓勵支持中醫(yī)藥發(fā)展，中醫(yī)藥迎來了前所未有的發(fā)展機遇，伴隨著“堅持中西醫(yī)并重，大力發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)”進入國家“十四五”規(guī)劃，中醫(yī)藥在醫(yī)療體系中的價值和地位將得到進一步提高。在中醫(yī)藥發(fā)展迎來天時地利人和的大背景下， 中藥新藥的申請審批自2015 年以來卻持續(xù)走低，2016~2020 年僅有8 個中藥新藥批準上市，中醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)熱度低迷。究其原因，2015 年藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查無疑對我國中藥新藥研發(fā)影響較大。而本質(zhì)的原因則是，原有的中藥新藥審評審批體系忽視了中藥具有悠久的歷史和大量豐富的人用經(jīng)驗的特性，未體現(xiàn)中藥防治疾病的特點和發(fā)展規(guī)律?；诖耍龠M中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的一系列意見法規(guī)密集出臺，建立中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗、臨床試驗相結(jié)合的中藥特色審評證據(jù)體系則是優(yōu)化中藥審評機制的重要內(nèi)容。只有在中藥新藥審評審批中體現(xiàn)人用經(jīng)驗，才能真正體現(xiàn)中醫(yī)藥特色。目前人用經(jīng)驗方面的法規(guī)等尚屬空白，國內(nèi)外真實世界研究（real world study，RWS） 的提出和發(fā)展，為中藥新藥審評審批中人用經(jīng)驗的應用提供了思路和方向，值得借鑒和參考。

 

一、RWS 的法規(guī)要求

 

（一）RWS 的概念及起源

 

RWS 是在真實世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關的數(shù)據(jù)[ 真實世界數(shù)據(jù)（real worlddata, RWD）] 或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風險的臨床證據(jù)[ 真實世界證據(jù)（real world evidence，RWE）]的研究過程[1]。RWS 起源于實用性隨機對照試驗（randomizedcontrolled trial，RCT），屬于流行病學研究范疇，研究設計方法主要包括隨機化設計，非隨機、單臂、外部隨機對照試驗，觀察性研究[2]。1993 年，KaplanNM 教授發(fā)表了雷米普利治療高血壓病的前瞻性研究論文，首次提出了RWS 的概念[3]。此后，RWS 逐漸被廣泛關注。2007 年，美國醫(yī)療衛(wèi)生改革率先將RWS作為主導方向和優(yōu)先重點項目。隨后，英國、法國、德國、加拿大、丹麥、澳大利亞等國家或地區(qū)相繼開展了RWS，用于臨床干預措施的有效性評價。

 

RWS 區(qū)別于RCT，RCT 是評價臨床干預措施有效性和安全性的金標準，能夠有效地減少各種偏倚，獲得準確、標準化的數(shù)據(jù)，它們的主要區(qū)別在于獲取數(shù)據(jù)所處的環(huán)境不同[4]，但二者關系密切，并非對立與替代關系而是互補與承啟關系。RWS 更符合真實的臨床實踐，數(shù)據(jù)來源具有代表性，以效果研究為主要目的，研究結(jié)果外部可推性強。RCT 則是在理想狀態(tài)下獲得的有效性證據(jù)，以效力研究為主，研究結(jié)果內(nèi)部有效性高，這樣往往會出現(xiàn)已上市藥物在臨床實踐中未達到預期療效的現(xiàn)象。在歐美等國家，不少依據(jù)RCT 獲批的藥物在真實世界中未表現(xiàn)出預期療效而被退市。此外，RCT 在罕見病藥、兒童藥研究領域也面臨入組困難、成本高昂等原因而難以實施。近年來，國內(nèi)外普遍將RWS 應用于藥品、醫(yī)療器械的審評審批以及安全性、有效性的監(jiān)管決策。國家藥監(jiān)局藥品審評中心（Center for Drug Evaluation，CDE）也出臺相關政策，將RWS 引入藥品研發(fā)審評領域，引發(fā)業(yè)內(nèi)關注的同時也給藥品監(jiān)管帶來了巨大的挑戰(zhàn)。

 

（二）國外RWS 相關法規(guī)政策

 

1. 美國監(jiān)管機構的RWS相關法規(guī)和指南制定

 

RWD 的收集和規(guī)范化是RWS 的基礎，建立通用的電子數(shù)據(jù)庫尤為重要。早在1987 年，美國就建立了HL7 衛(wèi)生信息交換標準，便于電子健康信息的傳輸、集成、共享和檢索[5]。1997 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 發(fā)布了21CFR 第11 部分規(guī)定， 確立了電子記錄、電子簽名具有等同于紙質(zhì)記錄和簽名的效力，并于2003 年發(fā)布了《電子記錄和電子簽名——范圍和應用行業(yè)指南》（Electronic Records; Electronic Signatures—Scope and Application）， 為保存記錄和提交信息的人員提供了指導。2008 年，F(xiàn)DA 正式實施“前哨行動”，建立了可獲取多來源電子健康信息的系統(tǒng)，并實現(xiàn)了對多個數(shù)據(jù)源建立通用數(shù)據(jù)模型。前哨系統(tǒng)體現(xiàn)了FDA 對醫(yī)療產(chǎn)品的主動監(jiān)測，同時也可作為推動RWE 發(fā)展的平臺。2009年，F(xiàn)DA 發(fā)布了《患者報告結(jié)果測量：用于醫(yī)療產(chǎn)品開發(fā)以支持標簽聲明行業(yè)指南》（Patient-Reported Outcome Measures: Usein Medical Product Development to Support Labeling Claims）， 利用收集患者健康狀況報告，來支持醫(yī)療機構標簽聲明內(nèi)容的審批[6]。2013 年，F(xiàn)DA 發(fā)布了《使用電子健康數(shù)據(jù)開展和報告藥物流行病學安全性研究的最佳規(guī)范指南》（Best Practices for Conducting and Reporting Pharmacoepidemiologic Safety Studies Using Electronic Healthcare Data）、《臨床研究中的電子來源數(shù)據(jù)行業(yè)指南》（Electronic Source Data in Clinical Investigations）， 規(guī)范了電子健康數(shù)據(jù)、電子來源數(shù)據(jù)的使用，確保監(jiān)管提交數(shù)據(jù)的質(zhì)量[7-8]。2016 年，美國國會通過了《21世紀治愈法案》（21st Century Cures Act），明確FDA 在合適情況下可使用RWE 作為醫(yī)療器械及藥品上市后研究及新適應癥開發(fā)的審批證據(jù)。此后，F(xiàn)DA 于2017 年發(fā)布了《使用真實世界證據(jù)支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》（Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Marking for Medical Devices）， 定義了RWD的來源及轉(zhuǎn)化成RWE 的相關標準，以支持FDA 的醫(yī)療器械監(jiān)管決策；2018 年7 月發(fā)布了《臨床研究中使用電子健康檔案數(shù)據(jù)指南》（Use of Electronic Health Record Data in Clinical Investigations），定義了電子健康記錄（electronic health record，EHR）的廣泛含義，為使其符合FDA 的數(shù)據(jù)要求提供了建議[9] ；2018 年12 月發(fā)布了《真實世界證據(jù)計劃的框架》（Framework for Real-World Evidence Program），用于評估RWE 的潛在應用性；2019 年發(fā)布了《使用真實世界數(shù)據(jù)和真實世界證據(jù)向FDA 遞交藥物和生物制品資料》（Submitting Documents Using Real-World Data and Real-World Evidence to FDA for Drugs and Biologics），明確在新藥申請、生物制品許可申請中引入RWE，作為支持醫(yī)療產(chǎn)品安全性和有效性的監(jiān)管決策。2021年12 月，F(xiàn)DA 發(fā)布了《使用真實世界數(shù)據(jù)和真實世界證據(jù)支持藥品和生物制品監(jiān)管決策的考量因素》（Considerations for the Use of Real-World Data and Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products），明確支持已獲批藥物新適應癥的審批及開展批準后研究。

 

美國在RWD 的基礎設施建設方面也開展了大量工作和一系列的法規(guī)支持，在RWD 領域處于領先地位。2004 年，美國總統(tǒng)發(fā)布了13335 號行政命令在全國范圍內(nèi)實施可互操作的衛(wèi)生信息技術基礎設施，并設定到2014年為所有美國人建立電子健康記錄。2009 年2 月，《美國經(jīng)濟復蘇刺激法案》（American Recovery and Reinvestment Act）施行，為《公共健康服務法案》（Public Health Service Act）和《醫(yī)保處方藥改進和現(xiàn)代化法案》（Medicare Prescription Drug Improvement and Modernization Act）的執(zhí)行額外撥款7 億美元支持真實環(huán)境下的比較有效性研究。這些措施為之后RWE 在評價藥品、醫(yī)療器械安全性、有效性的規(guī)范應用打下了堅實的基礎。

 

2. 歐盟監(jiān)管機構的RWS相關法規(guī)和指南制定

 

2013 年， 英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（National institute for Health and Care Excellence，NICE）聯(lián)合歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）、歐洲衛(wèi)生技術評估組織（Health Technology Assessment，HTA）、學術團體、患者團體和醫(yī)藥公司等，提出了IMI GetReal 倡議， 指導HTA監(jiān)管決策時對RWE 的應用，以評價藥物有效性，提高藥物研發(fā)的效率[10]。同年，EMA 發(fā)布了《阿爾茨海默病疾病進展和臨床試驗評估的數(shù)據(jù)驅(qū)動模型新方法的意見書》（Qualification Opinionof a Novel Data Model of Disease Progression and Trial Evaluationin Mild and Moderate Alzheimer’s Disease），明確了真實世界中觀察性數(shù)據(jù)在建立疾病進展模型的技術細節(jié)。2014 年，EMA 啟動了適應性許可試點項目，探索利用RWE 進行藥品審評的可行性，并將RWE 用于支持罕見病藥物的有效性研究。2016 年10月，EMA 正式發(fā)布了上市后有效性試驗（Post-Authorisation Efficacy Studies，PAES）的科學指南，指出可利用登記注冊和患者病例等RWD 進行藥物上市后有效性評價[11]。

 

3. 日本監(jiān)管機構的RWS相關政策

 

日本藥品及醫(yī)療器械綜合機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency ，PMDA） 在國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticalsfor Human Use，ICH）層面提出更高效利用RWD 開展上市后藥物流行病學研究技術要求新議題的國際協(xié)調(diào)。

 

（三）國內(nèi)RWS 相關法規(guī)政策

 

2017 年10 月，中共中央辦公廳、國務院辦公廳發(fā)布了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，提到為滿足臨床急需藥品和醫(yī)療器械使用需求，允許可附帶條件批準上市，上市后按要求開展補充研究。2018 年7 月，CDE 發(fā)布了《關于征求289 基藥目錄中的國內(nèi)特有品種評價建議的通知》，其中提到甲狀腺片療效確切，無需開展臨床有效性試驗或生物等效性試驗，后續(xù)臨床使用中應補充RWS證據(jù)。2019 年5 月，CDE 發(fā)布了《關于公開征求〈真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮〉意見的通知》，提出RWE 可作為評價藥物安全性和有效性的一種策略和路徑。2020 年1 月，CDE發(fā)布了《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》，提出對于名老中醫(yī)經(jīng)驗方、中藥醫(yī)療機構制劑等已有人用經(jīng)驗藥物的臨床研發(fā)，可結(jié)合RWS 與RCT 探索新的研發(fā)路徑。2020年8 月，CDE 發(fā)布了《真實世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術指導原則（試行）》，指出RWS 作為一種新的研究方法可用于支持兒童藥物的研發(fā)與審評，為新藥注冊、擴展兒童適應癥、完善兒童劑量方案等方面提供支持。2020 年11 月，國家藥監(jiān)局公布了《真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則（試行）》，規(guī)范引導RWD 在醫(yī)療器械包括體外診斷試劑臨床評價中的應用。2021 年4 月，CDE 發(fā)布了《用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導原則（試行）》，指導和規(guī)范RWD 在新藥審評中的應用。

 

2019 年9 月， 國家發(fā)展改革委、國家衛(wèi)生健康委、國家中醫(yī)藥局、國家藥監(jiān)局聯(lián)合印發(fā)了《關于支持建設博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)的實施方案》，將博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)作為RWD 應用試點， 促進RWE 的轉(zhuǎn)化形成，加快藥品、醫(yī)療器械的審評審批。

 

二、RWS 的應用范圍和案例

 

1.RWS 的國際應用范圍和案例

 

RWS 反映了臨床真實環(huán)境下的干預情況，RWE 在評價干預措施安全性、有效性方面具有更強的說服力， 國外新藥申請在RCT 的基礎上，也逐漸引入了RWE 作為新藥審批的依據(jù)。目前，國外RWS 的應用主要在醫(yī)療器械審批、已上市藥品擴大適應癥以及罕見病藥物的審批。具體有：2014 年FDA 基于既往RWS 證據(jù)，加速批準了博納吐單抗（Blinatumomab） 用于治療成人費城染色體陰性復發(fā)和（ 或） 難治性B 細胞前體急性淋巴細胞白血病，之后又繼續(xù)開展了III 期RCT 研究，在相同的疾病背景下同樣具有有效性。2015 年，EMA 批準Alexion 公司使用RWE 進行依庫珠單抗（Eculizumab）擴大適應癥的申請。2016~2019 年，F(xiàn)DA 在充分考慮RWE 的基礎上，至少批準了9 個用于罕見病治療新藥的上市申請。2019 年4 月，F(xiàn)DA基于RWD 批準了輝瑞的愛博新（Ibrance）一項新適應癥。

 

2.RWS 的國內(nèi)應用范圍及案例

 

我國RWS 的應用主要在醫(yī)療器械審批、已上市藥品擴大適應癥/ 適應人群的審批，并已開始應用于新藥審批。具有代表性的產(chǎn)品有：2020 年3 月26 日，國家藥監(jiān)局批準美國艾爾建公司“青光眼引流管”的注冊，這是我國第一個通過國內(nèi)RWD 獲批上市的醫(yī)療器械產(chǎn)品。RWS 用于我國兒童藥物研發(fā)中的2 個案例：一是用于我國成人的仿制藥布洛芬注射液，提供了較為完整的資料證據(jù)，最終通過實施上市前的臨床研究豁免，獲得兒童適應癥的批準；另一個是GSK 公司的丙酸氟替卡松吸入氣霧劑利用境外≥ 1 歲兒童臨床研究證據(jù)申請擴展我國適用人群范圍，從我國已批準的“≥ 4 歲兒童”擴展至與境外批準一致的“≥ 1 歲兒童”。新藥審批方面，2019 年底，石藥集團的高血壓專利藥馬來酸左旋氨氯地平片獲得美國FDA 新藥上市批準，得益于國內(nèi)RWS 數(shù)據(jù)，在有效的同時，服藥劑量小，不良反應發(fā)生率低。2021 年4 月7日，CDE 正式受理歐康維視生物醫(yī)藥（上海）有限公司治療慢性非感染性葡萄膜炎產(chǎn)品氟輕松玻璃體內(nèi)植入劑（OT-401）的新藥上市申請，這是國內(nèi)第一個完全基于RWS 數(shù)據(jù)申報的新藥注冊申請，也是國家藥監(jiān)局首次受理以RWS 數(shù)據(jù)申報的藥品。

 

另外， 在中藥新藥審批方面，值得關注的是，在2020 年新冠肺炎疫情期間，張伯禮院士等專家響應國家號召，對在疫情中涌現(xiàn)出的中藥經(jīng)驗方進行收集和研究，在方艙醫(yī)院開展了群體隨機的RWS，基于方艙醫(yī)院的工作環(huán)境和疫情發(fā)展，開發(fā)手機app 系統(tǒng)，提供硬盤給各方艙醫(yī)院導出醫(yī)院信息系統(tǒng)（ hospita linformation system，HIS） 數(shù)據(jù)，收集臨床數(shù)據(jù)，最終使得“三方三藥”通過RWS 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為RWE，證明其能有效阻斷疫情蔓延，降低發(fā)病率、輕癥轉(zhuǎn)重率、（危）重型患者病亡率，提高治愈率，促進患者康復，提高恢復期的生活質(zhì)量。國家藥監(jiān)局已批準將治療新冠肺炎納入到“三藥”的新的適應癥中，“三方”也已被國家藥監(jiān)局批準上市。

 

三、中藥人用經(jīng)驗發(fā)展現(xiàn)狀與RWS 的結(jié)合

 

中藥人用經(jīng)驗是指在長期臨床實踐中積累的用于滿足臨床需求，具有一定規(guī)律性、可重復性的關于中醫(yī)臨床診療認識的概括總結(jié)[12]。“ 人用經(jīng)驗” 由2017年在上海舉辦的第五屆中藥新藥臨床試驗高峰論壇（Chinese Medicine Clinical Trials，CMCT） 的與會專家提出[13]。2019 年10 月20 日，《中共中央 國務院關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》提出“改革完善中藥注冊管理”“加快構建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結(jié)合的中藥注冊審評證據(jù)體系”2020 年9 月，國家藥監(jiān)局發(fā)布的《中藥注冊分類及申報資料要求》規(guī)定，中藥人用經(jīng)驗適用于中藥創(chuàng)新藥中的“中藥復方制劑”、中藥改良型新藥中的“增加功能主治”和“基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復方制劑”。人用經(jīng)驗成為中藥新藥研發(fā)的重要方法。2020 年12 月，《國家藥監(jiān)局關于促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見》發(fā)布，再次強調(diào)了人用經(jīng)驗的重要性。人用經(jīng)驗體現(xiàn)了中藥新藥研發(fā)顯著特點和獨特優(yōu)勢，其主要來源于古籍醫(yī)案、醫(yī)療機構制劑及名老中醫(yī)等專家經(jīng)驗方。因此，人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)挖掘的主要途徑一是中醫(yī)古籍，二是醫(yī)療機構制劑[14]。準確、完整的人用經(jīng)驗資料也是形成人用經(jīng)驗證據(jù)的前提，謝雁鳴研究員和楊忠奇教授對人用經(jīng)驗資料收集的主要內(nèi)容已有詳細報道[14-15]。

 

人用經(jīng)驗資料主要內(nèi)容的收集及信息的完整性、有效性和安全性資料的整理、人用經(jīng)驗證據(jù)的質(zhì)量/ 分級標準、人用經(jīng)驗資料的提交、人用經(jīng)驗的評價等都是需要考慮的重要因素，尤其基于人用經(jīng)驗對中藥新藥的臨床療效和安全性評價，應注意避免偏頗，如何規(guī)范、整合人用經(jīng)驗資料，保證資料的真實、準確、完整、客觀、合法和可溯源是目前開展人用經(jīng)驗研究必將面臨的重要挑戰(zhàn)。RWS 通過多年的發(fā)展，在中醫(yī)藥領域也有了相當?shù)慕?jīng)驗積累，包括目前已有的RWS 相關專著《中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)與真實世界》《中醫(yī)臨床真實世界研究》《中國真實世界研究指南（2018 年版）》等，對指導RWS 發(fā)展、提高RWS 質(zhì)量具有重大意義。某些RWS 數(shù)據(jù)除可以作為人用經(jīng)驗使用以外，其RWS 相關研究中的不同數(shù)據(jù)源研究要素、數(shù)據(jù)管理、數(shù)據(jù)質(zhì)量控制、統(tǒng)計分析等內(nèi)容，也為基于人用經(jīng)驗對中藥新藥的臨床療效和安全性評價提供有效參考。

 

四、思考和建議

 

近年來，國內(nèi)外不斷探索完善RWS 指導原則法規(guī)體系，并在化學藥物、醫(yī)療器械的相關審批中發(fā)揮了積極作用。中藥人用經(jīng)驗的興起和快速發(fā)展，將是未來評價中醫(yī)藥干預措施有效性和安全性的有力工具， 并為監(jiān)管部門的科學決策提供有力支撐。Kaplan NM 教授在治療高血壓病的相關研究中首次提出了RWS概念， 而高血壓發(fā)病的原因很多，其多靶點、多通路的作用機制，與中藥的作用特點相吻合，從RWS 中尋找可借鑒的經(jīng)驗，對于中藥人用經(jīng)驗指導原則體系的構建，包括數(shù)據(jù)的合規(guī)化管理，具有重要意義。

 

1. 制定和完善中藥人用經(jīng)驗相關政策法規(guī)

 

中藥人用經(jīng)驗的總結(jié)和應用需要相關指導原則的規(guī)范引導。在《中藥注冊管理專門規(guī)定（征求意見稿）》中，有專章內(nèi)容介紹人用經(jīng)驗證據(jù)要求與申報資料合理減免，其中也提及引入RWS 作為中藥人用經(jīng)驗的來源，允許注冊申請人將其作為支持中藥上市的證據(jù)，通過構建中醫(yī)藥理論- 中藥人用經(jīng)驗- 臨床試驗三結(jié)合的審評證據(jù)，凸顯出中藥新藥的研發(fā)規(guī)律[16]。但具體來講，中藥人用經(jīng)驗如何總結(jié)和利用、中藥人用經(jīng)驗證據(jù)如何應用于中藥新藥審評，目前尚缺乏可以落地的相關技術指導原則。因此，迫切需要通過充分調(diào)查研究，建立人用經(jīng)驗證據(jù)的新標準、新方法，明確審評要點，形成科學的基于人用經(jīng)驗的中藥注冊審評證據(jù)體系，指導中藥新藥研發(fā)及科學監(jiān)管。2021 年，中華中醫(yī)藥學會《中醫(yī)藥真實世界研究技術規(guī)范（5 項）》系列團體標準的發(fā)布，包含數(shù)據(jù)庫構建和數(shù)據(jù)預處理、統(tǒng)計分析計劃制定、證據(jù)質(zhì)量評價與報告、倫理審查、基于證據(jù)的中藥有效性及安全性評價，對于中藥人用經(jīng)驗的相關指導原則的制定具有積極借鑒意義。

 

2. 建立中藥人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)云平臺，從源頭規(guī)范中藥人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)

 

人用經(jīng)驗的數(shù)據(jù)來源廣泛、復雜，規(guī)范指導人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)的收集對于建立人用經(jīng)驗證據(jù)體系尤為重要。在大數(shù)據(jù)時代背景下，首先需要加大投入完善硬件設施，調(diào)動國內(nèi)資源建立人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)云平臺，規(guī)范統(tǒng)一人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)的格式，支持全國統(tǒng)一的中醫(yī)藥診療數(shù)據(jù)上傳平臺，將人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)化，從中藥人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)的收集、合規(guī)化要求、質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)分析、應用情形、注意問題等多方面建立中藥人用經(jīng)驗的規(guī)范整理和共享機制， 引導中藥人用經(jīng)驗證據(jù)在中藥新藥研發(fā)中發(fā)揮決策作用， 促進中藥行業(yè)的發(fā)展。

 

構建龐大的臨床數(shù)據(jù)庫，可以考慮圍繞處方、疾病、中醫(yī)臨床思維為主線進行梳理，充分挖掘歷代醫(yī)書中的病案、醫(yī)論等，整理古方加減方、臨床經(jīng)驗方、名老中醫(yī)方以及醫(yī)療機構中藥制劑的臨床使用經(jīng)驗，注重名老中醫(yī)本人、學術繼承人和師承團隊的臨床經(jīng)驗資料，對已有大量研究的文獻綜述進行系統(tǒng)評價分析。收集與患者相關的RWD，包括門診或住院病歷信息系統(tǒng)、醫(yī)保系統(tǒng)、慢性病隨訪系統(tǒng)和藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)等，從而使人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)持續(xù)地產(chǎn)生。對高度結(jié)構化的電子病歷系統(tǒng)進行清洗后，制定出一套質(zhì)量判定標準，規(guī)范臨床定位、觀察指標和療效評價指標、研究結(jié)局、治療時間等，形成公認的主觀或客觀標準。同時還要制定詳細的安全性問題處理方法及對策，靈活的開放數(shù)據(jù)庫細則。對診療的數(shù)據(jù)動態(tài)處理，分層管理最終將數(shù)據(jù)整體關聯(lián)，運用相關算法挖掘數(shù)據(jù)價值建立證據(jù)體系，分析中藥辨證論治某種疾病，對于判斷人用經(jīng)驗的證據(jù)強度是否可用于新藥申報注冊至關重要。

 

此外，運用大數(shù)據(jù)挖掘、機器學習、人工智能、數(shù)理統(tǒng)計等相關臨床及數(shù)學方法，結(jié)合循證醫(yī)學的證據(jù)強度，模擬醫(yī)生診療疾病的思維過程，對現(xiàn)有的人用經(jīng)驗方進行評價，給出潛在有價值的人用經(jīng)驗成熟處方，甚至可構建新的方藥，從而找出最佳治療方案提供給患者。

 

3. 建立組織保障，注重國際合作

 

建議由政府主管部門、國家專業(yè)一級學會分配骨干人才，成立一支專業(yè)化的人用經(jīng)驗隊伍。通過組織國內(nèi)、國際學術交流會議聚攏從事中醫(yī)藥人用經(jīng)驗相關的專家學者，整合大灣區(qū)中醫(yī)藥真實世界研究中心、華南地區(qū)中醫(yī)院等，進一步壯大區(qū)域性聯(lián)盟在臨床實踐中共同研究中藥人用經(jīng)驗，加強與美國、歐盟、日本、韓國等監(jiān)管部門的交流協(xié)作，發(fā)掘并借鑒其植物藥等監(jiān)管法規(guī)的精華，推進中藥人用經(jīng)驗的發(fā)展應用，有利于豐富完善我國基于人用經(jīng)驗的中藥新藥審評。

 

4. 注重方法學研究，建立真實世界基礎上的人用經(jīng)驗評價

 

從藥物的全生命周期角度看，中藥人用經(jīng)驗可以為早期臨床研究提供支撐和數(shù)據(jù)支持，而RWS主要是用于藥品上市后相關研究，主要聚焦不良反應監(jiān)測、效益評估等，二者都屬于對藥物或治療方法在不同時點和角度上的考察衡量。

 

有學者提出采用實用性RCT將中藥新藥人用經(jīng)驗與RWS 結(jié)合起來，國際上已經(jīng)有這類研究的范例[13]。實用性試驗的目標和真實世界臨床研究相近，模擬常規(guī)醫(yī)療環(huán)境， 除了干預效果外，常常還涉及干預方案的實用性和可行性，通常用于比較和研究醫(yī)療干預方案的實施效果，為政策決策提供證據(jù)和建議。抓住RWD 進行深入挖掘及嚴謹解析，創(chuàng)新RWS 的證據(jù)體系和方法，尤其人工智能、機器學習等數(shù)據(jù)挖掘統(tǒng)計分析方法，轉(zhuǎn)化升級為符合新藥申報標準的臨床人用經(jīng)驗證據(jù)[16-17]。

 

綜上， 堅持以臨床價值為導向構建中醫(yī)藥人用經(jīng)驗總結(jié)、RCT、RWE 的中藥審評證據(jù)體系，是推動并完善中藥療效評價的重要環(huán)節(jié)。從法規(guī)指導原則的制定，到統(tǒng)一數(shù)據(jù)庫云平臺的貫通建立，以及人才梯隊的建立和外圍國際交流等組織保障，是一個系統(tǒng)工程，需要解決大量的具體問題?；赗WS 基礎上的人用經(jīng)驗總結(jié)，必將有利于支持中醫(yī)藥事業(yè)傳承創(chuàng)新發(fā)展，推動中醫(yī)藥走向現(xiàn)代化。