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使用真實世界證據(jù)支持全球醫(yī)療器械監(jiān)管決策現(xiàn)狀

 

Use of Real-World Evidence to Support Global Regulatory Decision-Making for Medical Devices

 

摘  要 / Abstract

 

醫(yī)療器械的監(jiān)管審批傳統(tǒng)上主要依賴于被稱為臨床研究金標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗（RCT）?？焖侔l(fā)展的真實世界數(shù)據(jù)（RWD）和真實世界證據(jù)（RWE）領(lǐng)域在以數(shù)據(jù)為驅(qū)動的創(chuàng)新方面為監(jiān)管機(jī)構(gòu)和醫(yī)療行業(yè)帶來了巨大的希望。在適當(dāng)?shù)臈l件下，充分利用高質(zhì)量的RWD，作為RCT數(shù)據(jù)的補(bǔ)充，可以實現(xiàn)更高效地醫(yī)療器械開發(fā)，并優(yōu)化產(chǎn)品全生命周期的監(jiān)管決策。然而，在全世界范圍內(nèi)，監(jiān)管部門對于RWD/RWE的可接受性和適用性仍然存在差異。本文回顧了RWD和RWE的現(xiàn)有全球指南，并總結(jié)了美國系統(tǒng)性地使用RWE支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策的宏觀政策要素和相關(guān)考慮因素。

 

Traditionally, regulatory approval for medical products has predominately relied on randomized controlled trial(RCT), the gold standard for clinical research. The fast-evolving field of real-world data(RWD) and real-world evidence(RWE) holds great promise in data-driven innovation for both regulatory authorities and industry. Under the right conditions, unleashing the power of high-quality RWD, as a complement to RCT-derived data, enables more efficient medical device development and streamlines regulatory decision-making across the product life cycle. However, there remains a gap in the acceptability and applicability of RWD/RWE for regulatory use worldwide. The current report reviews the existing global guidance on RWD and RWE and summarizes the principal elements and considerations associated with the systematic use of RWE in support of regulatory decision-making for medical devices in the United States(U.S.).Traditionally, regulatory approval for medical products has predominately relied on randomized controlled trial(RCT), the gold standard for clinical research. The fast-evolving field of real-world data(RWD) and real-world evidence(RWE) holds great promise in data-driven innovation for both regulatory authorities and industry. Under the right conditions, unleashing the power of high-quality RWD, as a complement to RCT-derived data, enables more efficient medical device development and streamlines regulatory decision-making across the product life cycle. However, there remains a gap in the acceptability and applicability of RWD/RWE for regulatory use worldwide. The current report reviews the existing global guidance on RWD and RWE and summarizes the principal elements and considerations associated with the systematic use of RWE in support of regulatory decision-making for medical devices in the United States(U.S.).

 

關(guān) 鍵 詞 / Key words

 

真實世界證據(jù)；醫(yī)療器械監(jiān)管決策；創(chuàng)新性監(jiān)管審批

 

real-world evidence; medical device regulatory decision-making; innovative regulatory approval

 

真實世界數(shù)據(jù)（real-world data,RWD）是指來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和（或）診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù),包括電子健康記錄（electronic health record,EHR）、醫(yī)保支付數(shù)據(jù)、疾病登記數(shù)據(jù)和患者生成的數(shù)據(jù)等[1-2]。真實世界證據(jù)（real-world evidence,RWE）是指通過對適用的RWD進(jìn)行恰當(dāng)和充分的分析所獲得的關(guān)于藥物的使用情況和潛在獲益-風(fēng)險的臨床證據(jù)[1-2]。隨著醫(yī)療數(shù)據(jù)數(shù)量的迅速增長和醫(yī)療信息技術(shù)的快速發(fā)展,RWD/RWE已成為推動全球醫(yī)療創(chuàng)新不可或缺的部分,并能夠為醫(yī)療器械性能和器械使用相關(guān)的臨床結(jié)果提供新的參考[3]。傳統(tǒng)上,醫(yī)療器械的治療療效評價主要依靠于隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial,RCT）,這是高質(zhì)量臨床研究的金標(biāo)準(zhǔn)。RWD常被用于上市后的不良事件監(jiān)測以及輔助器械長期安全性的監(jiān)管決策。然而,近年來,隨著RWD受到越來越多的關(guān)注,監(jiān)管決策者和醫(yī)療器械開發(fā)者都意識到了RWD/RWE在醫(yī)療器械全生命周期當(dāng)中的重要性,尤其是在有效性評估方面[2,4]。在適當(dāng)?shù)臈l件下,利用高質(zhì)量的RWD,作為RCT結(jié)果的補(bǔ)充,能夠促進(jìn)醫(yī)療器械創(chuàng)新,加速患者獲得臨床急需的器械治療,并優(yōu)化監(jiān)管決策過程[2,4-5]。

 

與傳統(tǒng)的RCT相比,RWE有其獨特的優(yōu)勢。RCT的受試者篩選受到嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的限制,可能導(dǎo)致較低的外部有效性。而設(shè)計良好的RWE能夠為監(jiān)管決策者提供在真實臨床實踐中更廣更多樣人群中器械的安全性和有效性的補(bǔ)充信息[6]。此外,RWE可填補(bǔ)RCT未能解決監(jiān)管問題中的幾個空白。例如,通過更長的隨訪期發(fā)現(xiàn)額外的治療效果或風(fēng)險,調(diào)查患者特征、成本效益和依從性模式,并揭示傳統(tǒng)臨床試驗中未能滿足的醫(yī)療需求[7-8]。但是,RWD存在多數(shù)據(jù)源的協(xié)調(diào)不充分、互操作性不足、研究能力和需求差異較大、缺乏系統(tǒng)性的數(shù)據(jù)質(zhì)量評估工具等問題,為RWE的進(jìn)一步發(fā)展帶來了巨大的挑戰(zhàn)[9-10]。因此,需要所有利益相關(guān)者之間進(jìn)行廣泛合作,包括監(jiān)管機(jī)構(gòu)、藥械廠商、醫(yī)療行業(yè)和患者等,以對現(xiàn)有RWE框架達(dá)成共識,并制定相關(guān)的系統(tǒng)化和標(biāo)準(zhǔn)化的方法。

 

由于認(rèn)識到RWD/RWE的潛在價值,世界各地的監(jiān)管機(jī)構(gòu)也相繼發(fā)布了相關(guān)指南,并對利用RWE進(jìn)行監(jiān)管申請的醫(yī)療器械給予了審批。然而,目前還沒有針對RWD/RWE的可接受性和適用性的國際公認(rèn)指南。本文全面地回顧了與RWD/RWE相關(guān)的全球指南。結(jié)合RWE支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策的實例,總結(jié)美國醫(yī)療器械監(jiān)管審批的相關(guān)核心要素。

 

01方    法

 

本文在Pub Med、MEDLINE和Embase電子數(shù)據(jù)庫中對RWD和RWE的現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行了檢索。搜索關(guān)鍵詞為“real world evidence”“real-world data”“regulatory approval”和“r e g u l a t o r y d e c i s i o n making”。納入的研究僅限于用英文或中文發(fā)表,且發(fā)表年份為2005年及以后。在以下國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)網(wǎng)站中對RWD/RWE相關(guān)監(jiān)管指南及法規(guī)進(jìn)行檢索,包括國家衛(wèi)生健康委員會（National Health Commission of the People's Republic of China,NHC）、國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration,NMPA）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency,EMA）、藥品局總部（Heads of Medicines Agencies,HMA）、加拿大衛(wèi)生部（Health Canada）、加拿大藥品和衛(wèi)生技術(shù)局（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health,CADTH）、日本藥品及醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency,PMDA）。

 

02結(jié)    果

 

2.1 RWE全球指南發(fā)展概況及展望

 

2.1.1 美國

 

美國是大力鼓勵將RWD/RWE納入監(jiān)管審批程序的先行者之一。作為《2009美國復(fù)蘇與再投資法案》（American Recovery and Reinvestment Act of 2009）的一部分,《衛(wèi)生信息技術(shù)促進(jìn)經(jīng)濟(jì)和臨床健康法案》（Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act）,旨在創(chuàng)建可互操作的醫(yī)療系統(tǒng)并提供可訪問的患者健康信息,推動了EHR的實施[11]。根據(jù)美國國家衛(wèi)生統(tǒng)計中心（National Center for Health Statistics）統(tǒng)計,截至2017年,已有86%的美國臨床醫(yī)生在使用EHR系統(tǒng)[12]。EHR的高使用率進(jìn)一步推動了RWD數(shù)量的大幅增加。在2016年《21世紀(jì)治愈法案》（21st Century Cures Act）頒布之前,RWE常被FDA用作于上市后的長期安全性評估。于2008年啟動的哨點計劃（Sentinel Initiative）,通過系統(tǒng)性地收集RWD（包括EHR、疾病登記數(shù)據(jù)和醫(yī)療索賠數(shù)據(jù)等）,建立了國家風(fēng)險識別和分析系統(tǒng),以主動監(jiān)測醫(yī)療器械和藥品的上市后安全性[13-14]。隨后,FDA于2013年發(fā)布了《使用電子醫(yī)療數(shù)據(jù)集設(shè)計和報告藥物流行病學(xué)安全性研究的最佳實踐》（Best Practices for Conducting and Reporting Pharmacoepidemiologic Safety Studies Using Electronic Healthcare Data Sets)[15]。哨點計劃為RWE納入監(jiān)管決策提供了重要的前期基礎(chǔ)。2016年《21世紀(jì)治愈法案》的頒布被認(rèn)為是RWE的一個重大轉(zhuǎn)折點。為了促進(jìn)醫(yī)療產(chǎn)品創(chuàng)新并倡導(dǎo)在監(jiān)管決策過程中擴(kuò)大RWE的使用,《21世紀(jì)治愈法案》從法律層面要求并指導(dǎo)FDA實施RWE使用評估方案,并要求發(fā)布RWE用于安全性和有效性評估的相關(guān)指南[16]。為響應(yīng)《21世紀(jì)治愈法案》,FDA于2017年發(fā)布了《使用真實世界證據(jù)支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策指南》（Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision Making for Medical Devices）,系統(tǒng)性地說明了RWE在支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策方面的可接受性和適用性[17]。隨后,《FDA真實世界證據(jù)計劃框架》（Framework for FDA’s Real-World Evidence Program）和《在臨床研究中使用電子健康記錄的行業(yè)指南》（Use of Electronic Health Records in Clinical Investigations Guidance for Industry）于2018年發(fā)布[1,18]。除了醫(yī)療器械,FDA還將RWE輔助監(jiān)管決策的積極倡導(dǎo)擴(kuò)展到了藥物和生物制劑領(lǐng)域,并于2019年發(fā)布了《使用真實世界數(shù)據(jù)和真實世界證據(jù)向FDA遞交藥物和生物制劑指南》（Submitting Documents Utilizing Real-World Data and Real-World Evidence to FDA for Drugs and Biologics)[19]。此外,根據(jù)《處方藥使用者付費法案》（Prescription Drug User Fee Act),FDA預(yù)計在2021年10月前公布一份指南草案,闡明如何使用RWE作為監(jiān)管決策中評估藥物有效性和安全性的重要工具[20]。由于FDA的大力推廣,根據(jù)美國器械與放射衛(wèi)生中心（Center for Devices and Radiological Health）的報告,2017年RWE用于上市前和上市后的監(jiān)管決策數(shù)量比2015財年基準(zhǔn)增加了193%[21]。對于醫(yī)療行業(yè)來說,一項由德勤公司在美國進(jìn)行的調(diào)查顯示,醫(yī)療器械公司已計劃優(yōu)先考慮將RWE納入產(chǎn)品研發(fā)過程[22],且對RWE重要性的認(rèn)知可部分歸因于FDA頒布的指南和聲明[23]。

 

2.1.2 歐洲

 

EMA是全球大力推動RWE用于監(jiān)管決策的另一個主要機(jī)構(gòu),并于2013年啟動了GetReal項目。GetReal積極地與RWE的各方利益相關(guān)者合作,如醫(yī)療決策者、制藥公司和學(xué)術(shù)研究者,創(chuàng)建了收集RWD的前沿工具和資源,并提出了RWE在促進(jìn)監(jiān)管決策方面的可接受性的考慮[24]。2014年,EMA實施了適應(yīng)性審評（adaptive pathway）的試點項目,將RWE作為一種協(xié)助有條件上市許可的工具,以加速患者的治療過程并解決未滿足的醫(yī)療需求[25]。該方法強(qiáng)調(diào)了真實醫(yī)療環(huán)境中的有條件批準(zhǔn)上市機(jī)制,以積累RWD作為臨床試驗數(shù)據(jù)的補(bǔ)充,并促進(jìn)監(jiān)管決策。2017年,EMA和HMA成立了聯(lián)合大數(shù)據(jù)工作組（big data taskforce）,旨在加強(qiáng)RWE在產(chǎn)品全生命周期內(nèi)為監(jiān)管決策提供有效信息的能力[26]。作為該工作組總結(jié)報告的一部分,EMA和HMA于2019年聯(lián)合發(fā)布了《觀察性數(shù)據(jù)（真實世界數(shù)據(jù)）亞組報告》[Observational Data (Real World Data) Subgroup Report],從監(jiān)管的角度描述了倡導(dǎo)應(yīng)用RWD的挑戰(zhàn)和建議[27]。盡管EMA和HMA在將RWE納入監(jiān)管決策的方面做出了上述努力,但迄今為止尚未發(fā)布任何相關(guān)指南,且歐洲各地的國家和機(jī)構(gòu)對于RWE在監(jiān)管方面的應(yīng)用也持不同態(tài)度[28-29]。一項調(diào)查歐洲6家衛(wèi)生技術(shù)評估（Health Technology Assessment）機(jī)構(gòu)使用RWD政策的研究表明,各機(jī)構(gòu)對于RWE在相對有效性評估中的應(yīng)用存在明顯差異[28]。2020年,EMA發(fā)布了《2025監(jiān)管科學(xué)戰(zhàn)略》（Regulatory Science Strategy to 2025）,把在監(jiān)管決策中系統(tǒng)地使用高質(zhì)量RWD作為一項戰(zhàn)略目標(biāo),并強(qiáng)調(diào)了與各利益相關(guān)者共同制定RWE/RWD相關(guān)指南的必要性[30]。

 

2.1.3 中國

 

近年來,我國通過多維度創(chuàng)新,致力于RWE在監(jiān)管審批流程中的應(yīng)用。2017年,中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》,以通過適應(yīng)性和創(chuàng)新性的方法加速醫(yī)療器械和藥品的評估和批準(zhǔn)工作[31]。作為響應(yīng),國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（Center for Drug Evaluation of NMPA,CDE）于2019年發(fā)布了《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見稿）》[32]。2020年,NMPA進(jìn)一步發(fā)布了《真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》,明確了相關(guān)定義,并描述了用于醫(yī)療器械開發(fā)的監(jiān)管審批過程中產(chǎn)生RWE的RWD質(zhì)量要求和研究設(shè)計[33]。在這兩個指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上,由四部門聯(lián)合發(fā)布的《關(guān)于支持建設(shè)博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)的實施方案》強(qiáng)調(diào)了RWD的重要性,并為RWD向RWE轉(zhuǎn)化提供了一個開拓性的平臺,以支持進(jìn)口醫(yī)療產(chǎn)品的監(jiān)管批準(zhǔn)[34]。隨著RWD試點項目的實施,國外已上市的臨床急需進(jìn)口醫(yī)療器械和藥品無需在國內(nèi)進(jìn)行額外注冊審批就可供患者使用,并產(chǎn)生了可用于監(jiān)管決策的臨床RWE。2020年和2021年,NMPA和CDE分別發(fā)布了《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》和《用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》,進(jìn)一步闡明了RWE用于評估監(jiān)管決策的基本原則,并概述了用于產(chǎn)生RWE的高質(zhì)量RWD的使用原則和范圍[2,35]。

 

2.1.4 其他國家

 

在醫(yī)療器械研發(fā)過程中使用RWE的潛在價值也逐漸被世界各地的其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)所認(rèn)可。加拿大衛(wèi)生部聯(lián)合主要利益相關(guān)者共同制定了RWE策略,并確定了在產(chǎn)品全生命周期中使用RWE的機(jī)會。具體地,加拿大衛(wèi)生部提出《優(yōu)化加拿大醫(yī)療器械生命周期中真實世界證據(jù)使用的策略》（A Strategy to Optimize the Use of Real-World Evidence Across the Medical Device Life Cycle in Canada）,旨在通過優(yōu)化高質(zhì)量RWE的使用,提高醫(yī)療器械在產(chǎn)品全生命周期中的可及性、可負(fù)擔(dān)性和使用的適當(dāng)性[36-37],并計劃于2019年開始起草與醫(yī)療器械評估相關(guān)的RWE指南。同樣的,PMDA已采取重要措施,逐漸轉(zhuǎn)移RWE在監(jiān)管決策中的使用重心。在日本,RWE在監(jiān)管批準(zhǔn)方面的應(yīng)用以往主要基于逐案處理的方式,并以批準(zhǔn)后的安全性評估為重點。為了推動擴(kuò)展藥械監(jiān)管審批納入RWD的使用,PMDA于2021年初發(fā)布了《疾病登記數(shù)據(jù)用于監(jiān)管提交的基本原則》（Basic Principle for Utilization of Registry Data for Regulatory Submission）和《確保數(shù)據(jù)可靠性的考慮要點》（Points to Consider for Ensuring the Data Reliability）,并制定了RWD工作組提供RWD/RWE相關(guān)建議,以鼓勵藥械產(chǎn)品開發(fā)者在產(chǎn)品全生命周期的監(jiān)管申請中使用RWD[38]。

 

2.2 醫(yī)療器械監(jiān)管批準(zhǔn)的宏觀標(biāo)準(zhǔn)及要素

 

盡管受到了全球性的關(guān)注,但RWE在支持監(jiān)管決策方面的系統(tǒng)性應(yīng)用仍處于起步階段,特別是在醫(yī)療器械方面。FDA和EMA作為全球2個主要的監(jiān)管機(jī)構(gòu),積極參與優(yōu)化了RWE用于醫(yī)療產(chǎn)品全生命周期的監(jiān)管決策。然而,歐洲主要應(yīng)用RWE用于加快罕見病用藥的審批流程[39-40]。在世界其他國家,RWE輔助醫(yī)療器械監(jiān)管決策的可接受性主要以逐案制度審批。FDA邁出了重要的一步,發(fā)布了RWD/RWE相關(guān)指南,系統(tǒng)性地闡明了用于評估RWD是否具有足夠質(zhì)量以產(chǎn)生有效的RWE來支持醫(yī)療器械的安全性和有效性的核心原則和考慮要素。在《使用真實世界證據(jù)支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策指南》中[17],FDA指出了使用臨床RWD成功獲批醫(yī)療器械的關(guān)鍵要素,即RWD和RWD數(shù)據(jù)源的相關(guān)性和可靠性。

 

2.2.1 相關(guān)性

 

在評估RWD和RWD數(shù)據(jù)源的相關(guān)性時,FDA強(qiáng)調(diào)了選擇適當(dāng)?shù)腞WD數(shù)據(jù)源的重要性,這是影響對數(shù)據(jù)質(zhì)量總體理解的要素之一。常見的RWD數(shù)據(jù)源包括但不限于：紙質(zhì)健康檔案或EHR、醫(yī)保數(shù)據(jù)庫和特定疾病或治療數(shù)據(jù)庫（如疾病登記處）。用于評估器械性能的充分且適當(dāng)?shù)腞WD數(shù)據(jù)源應(yīng)能回答相關(guān)監(jiān)管問題或滿足監(jiān)管要求。由于RWD通常是為了非監(jiān)管目的而開發(fā),在現(xiàn)有的RWD數(shù)據(jù)源中,FDA將進(jìn)一步確定單個數(shù)據(jù)元素及其范圍,以判斷是否足夠用于監(jiān)管審批。具體而言,FDA將對以下關(guān)鍵因素進(jìn)行相關(guān)性評估：(1) RWD能否在適當(dāng)?shù)娜巳褐谐浞植蹲疥P(guān)鍵信息細(xì)節(jié),包括設(shè)備的使用信息、暴露和相關(guān)的臨床結(jié)果等；(2) RWD數(shù)據(jù)元素能否結(jié)合有效且適當(dāng)?shù)姆治龇椒ɑ卮鹛囟ūO(jiān)管問題；(3)使用臨床/科學(xué)的判斷能否解讀RWD和RWE。其中,可解讀性的重要考慮因素包括但不限于：RWD數(shù)據(jù)源對相關(guān)目標(biāo)人群的代表性和普遍性；RWD數(shù)據(jù)源的范圍（地區(qū)性、國家性或國際性）；RWD數(shù)據(jù)源能否采集設(shè)備標(biāo)識信息；能否采集患者對于設(shè)備的使用情況；是否具有充足的RWD數(shù)據(jù)元素以評估相關(guān)臨床結(jié)果和調(diào)整混雜因素；RWD研究設(shè)計、方案和（或）分析計劃是否適合解決相關(guān)監(jiān)管問題；RWD是否具有充分采集患者病史、既往情況和隨訪信息的能力（RWD的充分連續(xù)性）等。

 

2.2.2 可靠性

 

RWD的可靠性主要取決于數(shù)據(jù)累積和數(shù)據(jù)保證（質(zhì)量控制）。RWD數(shù)據(jù)源應(yīng)具有經(jīng)驗證的和標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)收集、匯總、管理和記錄方法,包括操作手冊、數(shù)據(jù)字典、通用病例報告表等。評估數(shù)據(jù)累積/收集的要素包括但不限于：RWD數(shù)據(jù)源是否具備完整且準(zhǔn)確地收集RWD的能力（合格的人員、明確的流程、工作培訓(xùn)和支持等）；是否使用通用數(shù)據(jù)采集表格和通用定義框架（數(shù)據(jù)字典）；是否遵守關(guān)鍵數(shù)據(jù)收集的共同時間框架；患者篩選和登記標(biāo)準(zhǔn)是否具有普遍性和代表性；用于采集數(shù)據(jù)元素的來源和技術(shù)方法（與EHR或保險索賠數(shù)據(jù)庫的鏈接方法等）；是否使用數(shù)據(jù)質(zhì)量審計程序等。此外,數(shù)據(jù)保證對于RWE的證據(jù)質(zhì)量至關(guān)重要。為保證RWD的質(zhì)量,使用系統(tǒng)化且標(biāo)準(zhǔn)化的方法收集和清洗RWD不可或缺。FDA將考慮以下數(shù)據(jù)質(zhì)量關(guān)鍵因素：數(shù)據(jù)完整性；數(shù)據(jù)一致性（跨站點和隨時間變化）；與可驗證的數(shù)據(jù)源相比,采集的數(shù)據(jù)元素的準(zhǔn)確性；是否遵守數(shù)據(jù)源的驗證程序以及數(shù)據(jù)采集和記錄程序；是否具有數(shù)據(jù)監(jiān)控措施的評估等。在這些因素中,數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性尤為重要。盡管數(shù)據(jù)清理和交叉引用等常用方法能夠確認(rèn)一致性并評估數(shù)據(jù)完整性,但無法完全保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和真實性。為進(jìn)一步確保RWD質(zhì)量,FDA建議使用各種數(shù)據(jù)驗證程序,包括數(shù)據(jù)監(jiān)測和數(shù)據(jù)質(zhì)量審計計劃。

 

總體來說,被FDA所認(rèn)可的用于醫(yī)療器械監(jiān)管決定的RWD/RWE,通常是適用于監(jiān)管目的的[41]。FDA根據(jù)相關(guān)性和可靠性（數(shù)據(jù)累積和數(shù)據(jù)保證）的原則對RWD數(shù)據(jù)源進(jìn)行評估,并在遵守上述標(biāo)準(zhǔn)方面具有很好的靈活性。因此,FDA強(qiáng)調(diào)了在利用RWD進(jìn)行研究和申報前,使用預(yù)提交流程及充分溝通的重要性。此外,用于評估RWE支持醫(yī)療器械監(jiān)管的標(biāo)準(zhǔn)還應(yīng)建立在當(dāng)前FDA已有的證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上,包括公認(rèn)的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)以及RWD數(shù)據(jù)分析和評估臨床及統(tǒng)計意義的合理方法。由于現(xiàn)有的RWD數(shù)據(jù)源容易產(chǎn)生潛在的偏倚,并限制所產(chǎn)生RWE的強(qiáng)度,應(yīng)采用科學(xué)穩(wěn)健的研究設(shè)計方法,以及與傳統(tǒng)臨床試驗內(nèi)容和標(biāo)準(zhǔn)相同的、預(yù)先制定的研究方案和分析計劃。

 

2.3 RWE在醫(yī)療器械監(jiān)管批準(zhǔn)中的應(yīng)用示例

 

2021年3月,FDA發(fā)布了90個2012～2019年期間RWE成功應(yīng)用于醫(yī)療器械監(jiān)管決策的案例。這90個案例中所使用的RWD都對上述相關(guān)性和可靠性的標(biāo)準(zhǔn)給予考慮[42]。其中,82個（91.1%）為治療設(shè)備,適應(yīng)癥包含心血管疾病、青少年特發(fā)性脊柱側(cè)彎和近視等。值得注意的是,其余8個（8.9%）使用RWE對創(chuàng)新性的體外診斷設(shè)備進(jìn)行了評估,包括下一代測序技術(shù)、熒光素酶活性測定和個人基因組測試。在RWD數(shù)據(jù)源方面,38個（42.2%）采用了國家、國際或申辦方的疾病登記系統(tǒng),18個（20.0%）使用了病歷數(shù)據(jù)庫[EHR、電子病歷（electronic medical record,EMR）或病例回顧],13個（14.4%）結(jié)合了國家疾病登記系統(tǒng)和醫(yī)保系統(tǒng),17個（18.9%）采用了其他RWD數(shù)據(jù)源,如來自美國以外的設(shè)備生成的數(shù)據(jù)和已發(fā)表文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)。此外,超過一半（61.1%）的申請類型為上市前批準(zhǔn)（premarket approval,PMA）申請,20.0%使用了RWE支持產(chǎn)品全生命周期的監(jiān)管批準(zhǔn)（表1）。

 

 

2.3.1 RWD數(shù)據(jù)源作為支持性平臺開展RCT輔助監(jiān)管決策的示例

 

Volcano血管內(nèi)超聲診斷儀,于2014年獲批用于定性和定量評估冠狀動脈和外周血管的血管形態(tài)。該儀器可連接相應(yīng)的壓力導(dǎo)絲,結(jié)合血流儲備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve,FFR）和瞬時無波形比率（instantaneous wave-free ratio,iFR）的混合方法作為冠狀動脈功能學(xué)評價指標(biāo),以輔助血管臨床決策。2017年,申辦方向FDA提交了510(k）上市前通知申請,旨在通過一項美國境外的、嵌入疾病注冊登記系統(tǒng)的、多中心、隨機(jī)、對照、開放標(biāo)簽的臨床試驗（iFR-SWEDEHEART試驗）,將混合評價指標(biāo)替換為i FR的二分法切點指標(biāo)。瑞典冠狀動脈造影和血管成形術(shù)注冊登記系統(tǒng)（SCAAR）是瑞典根據(jù)推薦療法評估的心臟病循證護(hù)理增強(qiáng)和發(fā)展網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)（SWEDEHEART）的一部分。作為一個全國性的、基于網(wǎng)絡(luò)的、綜合的疾病注冊登記系統(tǒng),SCAAR從瑞典全部31個冠心病醫(yī)療中心和冰島的1個中心,前瞻性地收集有關(guān)急性冠狀動脈綜合征標(biāo)準(zhǔn)治療的臨床數(shù)據(jù),包括患者人口統(tǒng)計、病史、干預(yù)措施、血管造影結(jié)果和隨訪信息等[43]。為了確保數(shù)據(jù)質(zhì)量,SCAAR系統(tǒng)采用了指南手冊、人員培訓(xùn)、包含標(biāo)準(zhǔn)化定義的數(shù)據(jù)字典以及技術(shù)咨詢等措施,還實施了包括錯誤檢查、與國家SWEDEHEART系統(tǒng)交叉驗證隨機(jī)選擇的變量的數(shù)據(jù)監(jiān)測活動、強(qiáng)制性數(shù)據(jù)輸入等策略,以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性[43-44]。

 

iFR-SWEDEHEART RCT嵌入用于數(shù)據(jù)收集、隨機(jī)化和隨訪的SCAAR系統(tǒng)中,并根據(jù)預(yù)先指定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn),在該系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行受試者招募[44]。該試驗基于非劣效性設(shè)計,從SCAAR系統(tǒng)中選出2017名受試者,并按照1∶1的比例,利用SCAAR網(wǎng)絡(luò)平臺將符合條件的受試者隨機(jī)分配至接受iF R或FFR指導(dǎo)的血管重建術(shù)組中。主要有效性終點為已在SWEDEHEART注冊登記中收集的,由手術(shù)后12個月內(nèi)全因死亡率、非致命性心肌梗死或非計劃的血管重建術(shù)組成的復(fù)合發(fā)生率?；€人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)和手術(shù)相關(guān)的臨床信息直接從SCAAR中獲得。此外,未包含在SCAAR中的i FR-SWEDEHEART試驗特定數(shù)據(jù)將通過嵌入SWEDEHEART系統(tǒng)的在線調(diào)查問卷中被單獨收集。研究結(jié)果顯示了12個月時i FR組和FFR組主要有效性終點的非劣效性,并發(fā)現(xiàn)了i FR組不良反應(yīng)顯著減少[45]。這項嵌入在SCAAR注冊登記系統(tǒng)中的i FR-SWEDEHEART臨床試驗的結(jié)果支持了FDA對實質(zhì)等效性的確定,并輔助了該設(shè)備成功修改適應(yīng)癥使用聲明,以使用i FR血管內(nèi)壓力指數(shù)指導(dǎo)血管重建手術(shù)[45]。該設(shè)備的申請批準(zhǔn)也是RWD數(shù)據(jù)源作為支持性平臺開展RCT輔助監(jiān)管決策的示例。

 

2.3.2 RWE在評價醫(yī)療器械擴(kuò)大兒科人群適應(yīng)癥修改的示例

 

在過去,由于倫理和法律方面的考慮,被視為弱勢群體的兒科人群一般難以被納入傳統(tǒng)臨床試驗中進(jìn)行有效性和安全性的研究,特別是罕見病[42]。RWE能夠在真實世界的臨床實踐中就醫(yī)療器械在兒童中的使用情況提供實用且有價值的見解,以輔助包括適應(yīng)癥擴(kuò)展和標(biāo)簽修改在內(nèi)的監(jiān)管決策。以下示例展示了RWE在兒科人群中,評價心臟輔助裝置產(chǎn)品適應(yīng)癥修改的關(guān)鍵性證據(jù)。

 

EXCOR兒科心室輔助裝置（EXCOR）最初于2011年通過了人道主義器械豁免（humanitarian device exemption,HDE）申請,旨在為患有嚴(yán)重孤立性左心室或雙心室功能障礙的兒童患者提供心臟機(jī)械性循環(huán)支持,作為心臟移植前的過渡[46]。HDE是針對罕見病醫(yī)療器械上市審批的一種途徑。根據(jù)《21世紀(jì)治愈法案》,在美國每年用于診斷或治療不超過8000人疾病的醫(yī)療器械被定義為人道主義使用器械（humanitarian use device,HUD)[16]。對于通過HDE途徑的上市申請,由于罕見病在人群中的特殊性,FDA主要評價HUD的安全性和可能的獲益,并免除對HUD有效性證明的規(guī)定,以加速上市批準(zhǔn)[47]。在EXCOR的原始HDE申請中,申辦方通過一個前瞻性、多中心、單臂臨床試驗[研究性器械豁免（investigational device exemption,IDE）試驗],結(jié)合體外生命支持組織（extracorporeal life support organization,ELSO）系統(tǒng)中獲取的RWD作為體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO）歷史對照組,說明了該裝置的安全性和可能的獲益[46]。ELSO是收集北美接受ECMO治療患者信息最全面的國家注冊登記系統(tǒng),致力于通過臨床數(shù)據(jù)收集提高患者護(hù)理質(zhì)量[48-50]。ELSO系統(tǒng)性地收集了包括兒童和成人患者的人口統(tǒng)計信息、既往病史、診斷和治療、使用體外生命支持設(shè)備的適應(yīng)癥等信息[49]。為了提高數(shù)據(jù)收集的有效性、價值和效率,成立了ELSO注冊登記小組委員會[50]。使用標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)收集表格以及數(shù)據(jù)庫定義手冊以達(dá)到各個參與中心數(shù)據(jù)收集的一致性,提供人員培訓(xùn),并要求強(qiáng)制性的數(shù)據(jù)庫錄入考試以保證數(shù)據(jù)收集的可靠性[49-50]。數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性是通過對隨機(jī)選擇10%的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行外部驗證來確保的[50]。此外,ELSO還實施了基于網(wǎng)絡(luò)平臺的自動化數(shù)據(jù)完整性監(jiān)控計劃,以簡化數(shù)據(jù)收集流程并最大限度地減少缺失數(shù)據(jù)[48,50]。IDE單臂臨床試驗共包括48名接受EXCOR治療的受試者,其年齡在30天到16歲之間。根據(jù)預(yù)先指定的6個變量,包括年齡、體重、初步診斷、呼吸機(jī)狀態(tài)、正性肌力藥物使用和先前心臟驟停,研究對從ELSO注冊登記系統(tǒng)中選擇的、作為心肺衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療的ECMO歷史對照組進(jìn)行了傾向評分匹配,以確保組間可比性。主要有效性終點是EXCOR組和ECMO歷史對照組在30天時的死亡風(fēng)險比。主要安全性終點是將嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率與通過文獻(xiàn)回顧確定的器械性能目標(biāo)進(jìn)行比較。研究結(jié)果表明,與ECMO歷史對照組患者相比,EXCOR組的死亡風(fēng)險在統(tǒng)計學(xué)上顯著降低。

 

通過HDE批準(zhǔn)后,申辦方對EXCOR兒科器械進(jìn)行了HDE批準(zhǔn)后研究（post-approval study,PAS）,并在2017年,將原始HDE轉(zhuǎn)為PMA[42]。PMA與HDE同為三類醫(yī)療器械的上市申請途徑,在審批流程中的主要差異體現(xiàn)于對器械有效性的充分證明[47]。新的PMA申請在引用原始IDE試驗數(shù)據(jù)與ELSO中RWD的基礎(chǔ)上,利用了HDE批準(zhǔn)后的患者使用數(shù)據(jù)輔助有效性的確定。為確保評估所有EXCOR器械使用的數(shù)據(jù),FDA要求申辦方額外收集了非HDE批準(zhǔn)后研究患者使用EXCOR治療的全部RWD,與HDE批準(zhǔn)后研究的受試者、IDE試驗隊列和IDE同情性使用的患者數(shù)據(jù)合并,作為補(bǔ)充的臨床證據(jù),以全面地評估EXCOR在兒科人群中使用的有效性和安全性。結(jié)果顯示,與植入EXCOR作為首個機(jī)械性循環(huán)支持治療的患者相比,EXCOR植入前接受過ECMO治療的患者死亡風(fēng)險明顯增加?；趯γ绹薪邮蹺XCOR治療的RWD總體回顧,以及IDE試驗觀察到的結(jié)果,FDA認(rèn)為用于原始HDE批準(zhǔn)的研究結(jié)果在真實世界環(huán)境中具有一致性和可預(yù)測性,且具有臨床意義的患者獲益得到了一致的證明[46]。

 

綜上所述,FDA可以合理地確定EXCOR提供心臟機(jī)械性循環(huán)支持的有效性。作為批準(zhǔn)的一個條件,FDA還要求申辦方建立上市后監(jiān)督注冊登記系統(tǒng),以繼續(xù)監(jiān)測EXCOR在兒科人群中使用的長期有效性和安全性[51]。

 

2.3.3 RWE用于產(chǎn)品全生命周期監(jiān)管示例

 

由某公司研發(fā)的IN.PACTTM AdmiralTM紫杉醇涂層經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty,PTA）球囊導(dǎo)管是使用高質(zhì)量RWD輔助上市前和上市后（產(chǎn)品全生命周期）監(jiān)管決策的實例[52-53]。FDA最初于2014年批準(zhǔn)該導(dǎo)管用于PTA治療新發(fā)或再發(fā)病變的外周血管疾病,并于2016年使用來自美國血管外科學(xué)會（Society for Vascular Surgery,SVS）血管質(zhì)量倡議（Vascular Quality Initiative,VQI）疾病登記系統(tǒng)的RWD作為同期對照組,擴(kuò)展其治療適應(yīng)癥至支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis,ISR）病變。SVS VQI是一個高質(zhì)量的國家疾病登記數(shù)據(jù)庫,旨在通過收集、分析和共享血管臨床數(shù)據(jù)來提高血管醫(yī)療的質(zhì)量、安全性、有效性和成本效益[54]。VQI疾病登記數(shù)據(jù)庫收集了患者的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)和臨床實踐中治療程序的詳細(xì)信息,包括設(shè)備標(biāo)識符、既往病史以及隨訪數(shù)據(jù)等[55]。通過使用網(wǎng)絡(luò)第三方平臺,全美國各地的參與醫(yī)院所收集的治療和隨訪數(shù)據(jù)反映了不受任何研究項目干擾的醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)。為了保證可靠性,特定醫(yī)療器械評估項目的數(shù)據(jù)元素、臨床終點、相關(guān)數(shù)據(jù)表格的確定和采用都與多個利益相關(guān)者進(jìn)行了合作,包括醫(yī)療器械行業(yè)、參與VQI的醫(yī)院和醫(yī)生以及FDA,以達(dá)到系統(tǒng)性和一致性[56-57]。為確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性,VQI實施了多項措施,包括錯誤捕捉、不完整記錄監(jiān)控、定期的網(wǎng)絡(luò)研討會、隨機(jī)審計和基于統(tǒng)計的多變量模型審計等[58]。異常數(shù)值和可疑數(shù)據(jù)均可溯源,并通過源數(shù)據(jù)文件進(jìn)一步驗證[57]。高質(zhì)量的數(shù)據(jù)收集是通過持續(xù)的長期隨訪和基于醫(yī)療索賠數(shù)據(jù)的審計來確保的,以此最大限度地減少對臨床結(jié)局的選擇偏倚,并減少缺失數(shù)據(jù)以加強(qiáng)數(shù)據(jù)的完整性[55-56]。

 

該研究中,設(shè)備組的164名受試者均從申辦方的IN.PACT全球性研究中選擇,研究設(shè)計為前瞻性、開放性、單臂、觀察性研究,并在美國以外的31個地點接受了IN.PACTTMAdmiralTM紫杉醇涂層PTA球囊導(dǎo)管的治療。在根據(jù)預(yù)先制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行仔細(xì)篩選后,以153名來自SVS VQI疾病登記數(shù)據(jù)庫的接受標(biāo)準(zhǔn)PTA治療的受試者作為同期對照組。主要有效性終點是12個月時靶病變血管重建的發(fā)生率。通過嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計和實施的臨床與統(tǒng)計評估,研究對20個預(yù)先指定的變量進(jìn)行傾向評分調(diào)整,以平衡2個研究隊列之間潛在的基線差異,并確保患者群體與結(jié)果的可比性。為充分評估有效性和安全性終點,研究設(shè)置了足夠的隨訪時間,并進(jìn)行了敏感性分析評估缺失數(shù)據(jù)的影響。此外,作為批準(zhǔn)上市的一個條件,FDA要求申辦方繼續(xù)使用SVS VQI疾病登記數(shù)據(jù)庫36個月,用于上市后的安全監(jiān)督,監(jiān)測不良事件和技術(shù)故障。FDA批準(zhǔn)IN.PACTTMAdmiralTM紫杉醇涂層PTA球囊導(dǎo)管的適應(yīng)癥擴(kuò)大,主要基于RWD相關(guān)性和可靠性的充分證明,以及科學(xué)可靠的研究設(shè)計和優(yōu)效性檢驗,以說明該設(shè)備與RWD對照組相比的有效性[52]。

 

03結(jié)    論

 

伴隨RWD/RWE領(lǐng)域的迅速發(fā)展,國際上對于輔助監(jiān)管決策的RWE的支持取得了明顯進(jìn)展。全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)的相應(yīng)倡導(dǎo)和指南頒布有效地鼓勵了將RWD/RWE融入醫(yī)療保健和藥械監(jiān)管的創(chuàng)新實踐。最重要的是,使用適用于監(jiān)管目的的RWD,是系統(tǒng)和廣泛地使用RWE評價醫(yī)療器械產(chǎn)品全生命周期中有效性和安全性的關(guān)鍵。為了將這些概念轉(zhuǎn)化為實踐,全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)認(rèn)識到加快發(fā)布相關(guān)指南和框架的重要性。通過各方利益相關(guān)者的集體行動,指導(dǎo)醫(yī)療行業(yè)利用RWD輔助醫(yī)療器械監(jiān)管決策。由高質(zhì)量的RWD、嚴(yán)謹(jǐn)研究設(shè)計、穩(wěn)健合理的分析方法所產(chǎn)生的RWE接受度將日益提高,并將在補(bǔ)充傳統(tǒng)RCT的臨床證據(jù)和推動監(jiān)管決策的典范轉(zhuǎn)移方面顯示出巨大的潛力。