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摘要 目的：通過實際案例研究找尋ICH Q13指南背后的基本原理，促進連續(xù)制造技術在我國制藥行業(yè)的應用。方法：以原料藥碳酸鈣生產(chǎn)為實例，分析其連續(xù)制造生產(chǎn)線中部分工序的連續(xù)生產(chǎn)設計與實現(xiàn)方式，并參照ICH Q13指南的要求，提出監(jiān)管層面的考慮。結果與結論：類似于碳酸鈣這種工藝簡單的品種非常適合轉(zhuǎn)化為先進的連續(xù)制造工藝，現(xiàn)有條件可實現(xiàn)部分工序連續(xù)生產(chǎn)，也非常有望實現(xiàn)真正的全過程連續(xù)制造，為藥品連續(xù)制造在我國的順利落地實施提供了實踐參考。

 

1背景介紹

 

隨著近幾年過程分析技術（Process Analytical Technology，PAT）的發(fā)展，國內(nèi)外制藥行業(yè)的連續(xù)制造（Continuous Manufacturing，CM）的相關研究也取得了很大的進步。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）以及歐洲藥品監(jiān)督管理局（EMA）等相繼批準了以連續(xù)制造工藝制造的相關藥品[1]。但目前國內(nèi)制藥行業(yè)還是以傳統(tǒng)的批次生產(chǎn)為主，連續(xù)制造工藝的發(fā)展還處在剛剛起步階段。傳統(tǒng)的間歇批次生產(chǎn)工藝一般是以固定批量進行的分步驟生產(chǎn)工藝，在一個工序完成之后再進入下一個工序。因此，當一個工序未完成或中間體檢測未放行時，無法進入下一個制造工序，同時還存在上一個工序與下一個工序之間的短時高通量的物料轉(zhuǎn)移。因此，傳統(tǒng)的間歇批次制造工藝存在制造工藝時間長，設備占用體積大，批間產(chǎn)品質(zhì)量波動大，制造規(guī)模放大困難等問題。連續(xù)制造涉及生產(chǎn)過程中物料的持續(xù)輸入，物料的持續(xù)轉(zhuǎn)化，以及輸出物料的同步去除[2]。與間歇批次生產(chǎn)相比，連續(xù)生產(chǎn)的優(yōu)勢主要包括：生產(chǎn)周期短，效率高，設備體積小，占地面積小，物料消耗低，生產(chǎn)成本低。同時，整個藥品生產(chǎn)過程中通過過程分析技術和先進工藝控制，產(chǎn)品質(zhì)量一致性較高[3]，保證了產(chǎn)品質(zhì)量的均一性和批間一致性。

 

1.1 法規(guī)背景

 

早在2004年9月，F(xiàn)DA發(fā)布了PAT的框架性指導原則，用以支持制藥行業(yè)在藥品研發(fā)、生產(chǎn)制造以及藥品質(zhì)量控制上的有效且高效創(chuàng)新[4]。而PAT技術正是連續(xù)制造的核心控制技術，用以實現(xiàn)連續(xù)制造過程中的工藝監(jiān)控及實時放行。2019年2月，F(xiàn)DA發(fā)布了關于連續(xù)制造工藝過程中質(zhì)量考量的指導原則，進一步在工藝動態(tài)、批次定義、控制策略、質(zhì)量體系、工藝放大、穩(wěn)定性以及批次生產(chǎn)如何橋接至連續(xù)生產(chǎn)給出了相應的參考原則，進一步推動了連續(xù)制造在制藥工業(yè)上的發(fā)展[5]。2021年7月，國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（ICH）發(fā)布了藥品原料及成品的連續(xù)制造指導原則草案Q13，進行了公開意見征詢[2]，其中正文部分就連續(xù)制造概念、實現(xiàn)的科學技術，監(jiān)管考量等進行了系統(tǒng)指導，附錄也分別對原料藥、制劑成品及生物制品的連續(xù)制造進行了舉例。ICH Q13連續(xù)制造指導草案的發(fā)布，更進一步推動了連續(xù)制造在應用層面的落地，也為監(jiān)管機構就連續(xù)制造如何監(jiān)管提供了切實的指導意見。2021年10月18日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)發(fā)布了關于公開征求ICH指導原則《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》意見的通知，按照ICH相關章程要求，ICH監(jiān)管機構成員需收集本地區(qū)關于第2b階段指導原則草案的意見并反饋ICH[6]。隨著ICH Q13正式發(fā)布的臨近，連續(xù)制造工藝的審評也將逐步納入藥品監(jiān)管考量。

 

1.2 應用背景

 

原料藥行業(yè)目前競爭激烈，各原料藥生產(chǎn)企業(yè)都對生產(chǎn)效率、制造成本控制提出了更高的要求，顯然傳統(tǒng)的批次生產(chǎn)不能滿足新時代的發(fā)展需求。在探索原料藥新的連續(xù)制造生產(chǎn)方式上，基于市場以及藥物經(jīng)濟學的角度考慮，一般會從產(chǎn)品市場定位、產(chǎn)品附加值、產(chǎn)品工藝等幾個方面來選擇生產(chǎn)品種。輕質(zhì)碳酸鈣是化學工業(yè)生產(chǎn)中的一種基礎原料，通過石灰石的煅燒、消化、碳化等一系列化學工藝過程生產(chǎn)。它廣泛應用于橡膠、塑料、造紙、涂料、醫(yī)藥保健和農(nóng)藥、食品等生產(chǎn)領域中[7]，碳酸鈣作為原料藥也具有較大的市場規(guī)模和需求。同時，碳酸鈣的形成通常采用無機沉淀的過程，工藝簡單穩(wěn)定，非常適合轉(zhuǎn)化為先進的連續(xù)制造工藝。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心網(wǎng)站原輔包登記信息平臺顯示，目前擁有國藥準字文號的碳酸鈣生產(chǎn)廠家只有4家[8]，均為傳統(tǒng)的批生產(chǎn)工藝，因此，設計一條符合ICH Q13關于連續(xù)制造的概念和方法的藥用級碳酸鈣連續(xù)制造GMP生產(chǎn)線有很好的探索和實踐意義。

 

2 原料藥碳酸鈣的連續(xù)制造生產(chǎn)線的設計與實現(xiàn)

 

2.1 概念設計

 

2.1.1 連續(xù)制造生產(chǎn)模式

 

工業(yè)級碳酸鈣的生產(chǎn)普遍按照化工大規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)設計，因此可參照已有的工業(yè)級生產(chǎn)線布局，進行藥用級碳酸鈣生產(chǎn)線設計和改造，連續(xù)制造生產(chǎn)線應利用PAT、自動控制系統(tǒng)、工藝控制模型以及整合各工序設備的連接，仍按照全連續(xù)流程進行設計。這符合ICH Q13中定義的3種連續(xù)制造模式之一，即：生產(chǎn)工藝的所有單元操作進行集成并以連續(xù)模式運行[2] 。在設計過程中，應注意原料合成區(qū)與潔凈車間的廠房設施設備設計應符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）相關的要求。

 

2.1.2 批次的定義

 

連續(xù)制造的批次定義一般有3種方式，一是產(chǎn)物的量，二是輸入物料的量，三是在定義的質(zhì)量流量下的運行時間[2]。從部分國外已上市批準的連續(xù)制造工藝藥品評估報告來看[9-11]，批次定義通常使用的是輸入物料的量來定義，這樣更有利于物料的追溯。碳酸鈣生產(chǎn)在設計時也可以考慮使用運行時間作為批次定義，這樣就需要預先定義一個固定的質(zhì)量流量，在整個生產(chǎn)過程的控制中，控制物料進料流量和反應時間已經(jīng)包含在部分工藝策略中，因此使用運行時間作為批次定義應該是可行的。雖然如此，但在全連續(xù)的工藝條件下，以運行時間作為批次定義仍需進行評估和探討。

 

2.2 工藝描述

 

輕質(zhì)碳酸鈣可通過兩步反應制得，第一步：氧化鈣與水進行消化反應，生成氫氧化鈣；第二步：氫氧化鈣與二氧化碳反應生成碳酸鈣。具體反應公式如下所示：

 

 

碳化反應結束后，碳酸鈣漿料則輸送轉(zhuǎn)移至潔凈車間，經(jīng)脫水、干燥、包裝等步驟，得最終碳酸鈣原料藥成品。

傳統(tǒng)的批生產(chǎn)方式生產(chǎn)的碳酸鈣工藝流程見圖1（以下簡稱傳統(tǒng)的批次生產(chǎn)工藝），生產(chǎn)規(guī)模依賴于設備規(guī)模，設備利用率不足，生產(chǎn)過程依賴于人工操作，工藝不連續(xù)，批次差異性大，無法控制產(chǎn)品包括形貌在內(nèi)的各種質(zhì)量特性，相比于連續(xù)制造，在同等規(guī)模下，生產(chǎn)周期長、耗能高、規(guī)模經(jīng)濟不顯著。

 

 

碳酸鈣連續(xù)制造的工藝設計示意圖見圖 2。其基本過程包括了二個連續(xù)反應系統(tǒng)（消化、碳化）以及 3 個后續(xù)連續(xù)處理工序（脫水、干燥、包裝）。相比于前述舉例中的傳統(tǒng)的批次生產(chǎn)工藝，該連續(xù)工藝每個工序都進行了自動化改造，并增加了工藝控制點，可以實現(xiàn)單元連續(xù)運行。同時，通過設置的緩沖點和轉(zhuǎn)移點，實現(xiàn)各連續(xù)單元的連接。該設計既便于部分單元連續(xù)生產(chǎn)，以批生產(chǎn)方式制備成品，又具備了擴展為全連續(xù)生產(chǎn)模式的條件。其中氧化鈣可以用石灰石煅燒產(chǎn)生，同時產(chǎn)生的二氧化碳也可用于碳化反應，更加節(jié)能環(huán)保。生產(chǎn)線前端也可以考慮配備全自動化生產(chǎn)的石灰窯爐，以實現(xiàn)起原料的自動化連續(xù)生產(chǎn)。

 

 

2.3 控制策略

 

連續(xù)生產(chǎn)的控制策略一般包含設備的設計與集成、物料可追溯性和轉(zhuǎn)移、受控狀態(tài)、工藝動態(tài)、工藝監(jiān)測和控制、工藝模型、物料表征和控制等幾個方面 [2]。在本文探討的碳酸鈣連續(xù)生產(chǎn)線設計過程中，最主要的消化反應和碳化反應均考慮了上述控制策略，并進行研究和設計。

 

2.3.1 消化反應

 

消化反應是氧化鈣與水的反應，傳統(tǒng)的批次生產(chǎn)工藝是氧化鈣投入到消化反應釜中進行反應，待反應完成后，轉(zhuǎn)移至下一步工序，進行碳化反應。如果要進行連續(xù)生產(chǎn)，就涉及到氧化鈣及水的連續(xù)輸入，消化反應的持續(xù)進行以及所產(chǎn)生的氫氧化鈣持續(xù)輸出的問題。

在設備設計方面，采用氧化鈣及水的連續(xù)投料，在反應釜中進行消化反應。同時，需要將持續(xù)生成的氫氧化鈣從系統(tǒng)中連續(xù)移去，從而保證反應的持續(xù)輸入及輸出。因此，在反應釜中設計了一個連續(xù)輸出的管路系統(tǒng)，以此來保證輸入以及輸出的動態(tài)平衡。

在工藝控制和受控狀態(tài)方面，為保證消化反應充分，需要對關鍵的工藝控制參數(shù)“水灰比”（即氧化鈣與水的比例），進行控制，同時又要保證滿足水灰比的物料同時進入反應釜進行反應，因此，在消化工藝中，可以采用連續(xù)消化機的系統(tǒng)控制，通過在線稱重系統(tǒng)控制氧化鈣的投料速度以及進料數(shù)量；再通過在線流量計系統(tǒng)，控制水的流速和流量；二者之間再通過專門設計的分布式控制系統(tǒng)（Distributed Control System，DCS）進行物料比的關聯(lián)，從而實現(xiàn)反應物料、氧化鈣、水的持續(xù)輸入和穩(wěn)定控制。物料的在線關聯(lián)監(jiān)控圖見圖3，二者能夠保持穩(wěn)定的輸入比例。利用在線溫度計的實時監(jiān)控，確認消化反應的結束。

 

 

在工藝監(jiān)控方面，體現(xiàn)在反應的終點判斷上，由于消化反應是放熱反應，當溫度下降時，則可判定反應已經(jīng)結束。因此，在控制指標上，以氫氧化鈣漿料溫度的變化，來持續(xù)監(jiān)測消化反應的終點。

圖 4 顯示了在線監(jiān)測溫度曲線。在消化反應的初期溫度上升，在達到反應完全后，溫度逐漸下降。

 

 

2.3.2 碳化反應

 

碳化反應是混懸狀態(tài)的氫氧化鈣漿料與氣態(tài)二氧化碳的酸堿中和反應。傳統(tǒng)的批次生產(chǎn)是在碳化反應釜中通入二氧化碳進行反應。反應完成后，通過取樣檢測方式，使用酚酞指示劑進行反應終點判斷。如果要進行連續(xù)生產(chǎn)，就需要確定影響反應終點的關鍵參數(shù)及控制方式。

碳化反應是碳酸鈣生產(chǎn)的關鍵反應步驟，實際上通過控制不同的反應條件可影響著碳酸鈣產(chǎn)品的微觀結構，包括結晶形貌以及晶體尺寸等。為此需要建立工藝模型進行研究。

在工藝模型建立方面，首先考慮對碳化反應的各項參數(shù)建立與可控結晶形貌及尺寸之間的關聯(lián)模型。通過相關文獻資料[12]和實驗室研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)物晶形和反應速度以及反應過程中的pH值有直接關聯(lián)，而pH值與氫氧化鈣漿料的進料流量、二氧化碳氣體濃度、流量等控制參數(shù)均形成相互關聯(lián)。為簡化控制機制，降低系統(tǒng)復雜度，在一定的工藝條件下，固定二氧化碳的濃度及流量，氫氧化鈣漿料的濃度與終點判定的動態(tài)關聯(lián)，最終形成通過設定關鍵參數(shù)pH值，DCS控制系統(tǒng)通過PID調(diào)節(jié)方式控制氫氧化鈣漿料流量來擬合反應終點。圖5顯示了氫氧化鈣及二氧化碳的連續(xù)輸入，在線終點監(jiān)測。圖6、圖7顯示了不同控制模型下的晶形。

 

 

在設備設計方面，為支持上述控制方式，碳化系統(tǒng)采用小容量高通量的碳化反應釜設計。碳化反應釜設計了轉(zhuǎn)移管路系統(tǒng)，確保反應完成的物料轉(zhuǎn)移至熟漿罐，反應未完成的物料繼續(xù)在反應釜內(nèi)進行反應，以確保pH值的動態(tài)平衡。碳化緩沖罐的設計確保了氫氧化鈣漿料進料量的可控。

在工藝監(jiān)控方面，對所有影響碳化反應的參數(shù)：pH值；CO2濃度、溫度、流量、氫氧化鈣漿料流量等均實施在線監(jiān)控，并建立了工藝報警清單。

2.3.3 后處理工序（脫水、干燥、包裝）

碳化反應生產(chǎn)的碳酸鈣漿料，還需要轉(zhuǎn)移至潔凈區(qū)進行脫水及干燥工序，得最終成品。其連續(xù)制造的實現(xiàn)方式較為簡單，主要體現(xiàn)在設備的選型上，使用連續(xù)進出料的脫水設備和干燥設備，并進行工藝流程上的整合。

在設備集成設計方面，在物料從熟漿罐進入潔凈區(qū)前設置了緩沖罐，脫水設備使用連續(xù)進出料方式的脫水設備，實現(xiàn)連續(xù)進入漿料，出料通過螺桿連續(xù)進入干燥機進行干燥，同時對干燥后的出料溫度進行精準控制，物料經(jīng)管道連續(xù)輸送至自動包裝機進行包裝，得成品碳酸鈣。

在工藝控制方面，干燥機的出風溫度直接影響物料的水分，通過工藝驗證來確保在目前的溫度控制范圍內(nèi)，干燥后的物料水分符合要求。

 

2.4 監(jiān)管考慮因素

 

對于連續(xù)制造工藝，參照ICH Q13的要求，監(jiān)管層面除了關注控制策略外，還應考慮藥品質(zhì)量管理體系、原料藥的穩(wěn)定性、批工藝到連續(xù)制造的變更、工藝驗證、清潔驗證等方面[2]。

ICH Q13指出，從批工藝到連續(xù)制造的變更，需要制定適當?shù)目刂撇呗郧遗に嚭瓦B續(xù)工藝的產(chǎn)物應具有相當?shù)馁|(zhì)量[2]。本文探討的碳酸鈣連續(xù)制造生產(chǎn)線在以批生產(chǎn)方式進行生產(chǎn)時符合經(jīng)批準的生產(chǎn)工藝規(guī)定，而且，在連續(xù)生產(chǎn)模式時各操作單元的控制策略無變化。需要重點考慮全連續(xù)生產(chǎn)時的物料轉(zhuǎn)移和收集，例如：物料在各工序的停留時間分布、各工序間的物料緩沖連接、不合格品的剔除等，另外還需要評估批生產(chǎn)和連續(xù)生產(chǎn)的原料藥穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是否存在差異。

此外，需要特別關注全連續(xù)生產(chǎn)時整個系統(tǒng)的穩(wěn)健性，包括清潔方式及傳感器的結垢可能性，如碳化反應中關鍵的pH傳感器在長時間連續(xù)生產(chǎn)后是否容易被物料污染，是否應配備冗余的傳感器以降低風險，生產(chǎn)設備是否有運行時間的維護要求等。

工藝模型是控制策略中重要的一部分，對于工藝模型的科學性和合理性，也是監(jiān)管考慮的重要內(nèi)容。工藝模型可以實時預測質(zhì)量屬性，從而能夠及時調(diào)整工藝以維持受控狀態(tài)，也可以在開發(fā)階段通過解釋輸入（例如：工藝參數(shù)，物料屬性）和輸出（例如：產(chǎn)品質(zhì)量屬性）是如何關聯(lián)的來支持設計空間的建立[2]。在碳化工序中建立的pH值控制模型，就是通過在開發(fā)階段的實驗建立的，并通過工藝驗證的方式明確了與原料藥晶形的關系，這種控制方式是建立在工藝參數(shù)能夠穩(wěn)定控制產(chǎn)品質(zhì)量屬性的基礎之上的。更優(yōu)的工藝控制方式可以利用PAT，直接測量或預測質(zhì)量屬性，包括近紅外光譜法、拉曼光譜法、X-射線粉末衍射法等，這些方法已成功應用于制藥工業(yè)的各個領域，如原料藥、生物藥、中藥的生產(chǎn)過程[13]。在本例碳酸鈣連續(xù)生產(chǎn)線中，可利用拉曼光譜和近紅外技術在反應釜中監(jiān)控晶體形成的過程；同時可通過在線粒度檢測監(jiān)控碳化過程形成碳酸鈣顆粒的大小，以適應不同制劑需求；而在精制干燥工序階段，可采用近紅外技術監(jiān)控水分和顆粒均勻性。若采用近紅外技術，應考慮模型的驗證是否符合FDA和EMA發(fā)布的相關近紅外驗證指南要求[14-15]。

 

3結論與展望 

 

連續(xù)制造作為藥品生產(chǎn)的發(fā)展趨勢之一，也是制藥行業(yè)智能制造升級的重要方向之一。碳酸鈣藥品的連續(xù)制造在設備利用率、產(chǎn)線人員需求、占地面積、質(zhì)量穩(wěn)定性等方面較傳統(tǒng)的批次生產(chǎn)工藝都有著顯著的優(yōu)勢。連續(xù)流動的工藝控制系統(tǒng)以及過程分析技術是實現(xiàn)連續(xù)制造的關鍵，二者的控制反饋技術是實現(xiàn)實時放行的保證。

可以看出，通過對產(chǎn)品工藝的深入理解、新技術的運用以及工程設備的集成與設計，碳酸鈣原料藥連續(xù)制造生產(chǎn)線非常有望實現(xiàn)真正的全過程連續(xù)制造。通過傳統(tǒng)的批生產(chǎn)系統(tǒng)積累的各項工藝參數(shù)數(shù)據(jù)，結合產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和工藝驗證情況，也可以為連續(xù)工藝控制策略和工藝模型的穩(wěn)定性和可靠性提供一定的支撐?？傊?，我國醫(yī)藥行業(yè)的連續(xù)制造發(fā)展尚處在起步階段，需要監(jiān)管機構、企業(yè)、科研院所等各界共同努力，并結合我國行業(yè)發(fā)展實際，探索從批生產(chǎn)轉(zhuǎn)換為連續(xù)生產(chǎn)工藝的變更申報機制，促進連續(xù)制造在我國的順利落地實施，為實現(xiàn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展、制藥行業(yè)智能制造升級奠定基礎。