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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-05-29 21:48
01概述
新藥研發(fā)就是一個從無到有的過程，過程費時、費力又耗錢財。那么新藥研發(fā)大致是一個怎樣的流程呢?下面我們就簡單的介紹一下新藥研發(fā)的基本過程。新藥研發(fā)基本分為六大步，即：
①藥物靶點確認及新化合物實體的發(fā)現(xiàn)；
②臨床前研究；
③IND申請；
④臨床試驗；
⑤新藥申請（NDA）；
⑥上市及監(jiān)測。
圖1 新藥研發(fā)大致流程（原創(chuàng)）
02藥物靶點確認及新化物實體的發(fā)現(xiàn)
（1）藥物靶點的發(fā)現(xiàn)
新藥研發(fā)的首步就是藥物靶點的確認。藥物靶點是指藥物在體內(nèi)作用結(jié)合的位點，主要包括受體、酶、離子通道以及核酸等生物大分子。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了藥物靶點大概有500多個，其中受體蛋白是占絕大多數(shù)的。
以阿司匹林為例，在以前人們只知道阿司匹林具有消炎、止痛以及抗血栓等作用，直到1971年證明了阿司匹林的作用機理為抑制前列腺素合成。
理想的藥物是安全的、有效的，并且對其靶標具有特異性，以便將副作用降至最低。
（2）新化合物實體的發(fā)現(xiàn)
新化合物實體也就叫先導(dǎo)化合物，是指各種途徑和方法得到的具有某種生物活性和藥理活性的化合物。一般有三種方式獲得，第一種就是直接提取，在藥物研發(fā)的早期階段，從植物、動物或者微生物體內(nèi)直接提取，這是一個非常重要的一個方式。例如，紫杉醇最早是從太平洋紅豆杉中提取的，而一些疫苗、激素等提取自動物體內(nèi)。也有從微生物代謝產(chǎn)物中提取的藥物，例如洛伐他汀是從土霉素的發(fā)酵產(chǎn)物中分離出來的。
第二類是有機合成，主要包括化合物的分子設(shè)計、新化合物合成、化合物體外活性篩選以及疾病動物模型篩選。由于不是所有合成出來的化合物都有理想的活性，因此需要對這些化合物通過生物實驗手段在細胞水平進行篩選，篩選出有活性的先導(dǎo)化合物。進而繼續(xù)做特異性的疾病動物模型篩選。
第三類是分子改造，目前主要利用分子生物學、基因工程等技術(shù)將目標分子進行改造。
（3）活性化合物的篩選
圍繞新的化合物我們會設(shè)計并合成大量的新化化物，通過構(gòu)效關(guān)系的研究以及活性化物的篩選，最終得到活性更好的化合物。通過構(gòu)效關(guān)系的研究，我們把滿足基本生物活性的最優(yōu)化合物作為我們后續(xù)研究的藥物，也即為候選藥物。
03臨床前研究
（1）原料藥研究
首先要進行原料藥化學合成，因為需要提供足量的化合物進行臨床前研究以及臨床研究，每一步都要進行質(zhì)量控制和驗證。
由于原料藥的一些理化性質(zhì)會對后續(xù)制劑的研究造成一定的影響，例如原料的溶解度、滲透性、pH、pKa、晶型、油水分配系數(shù)以及粒徑等，都可能會對制劑的吸收產(chǎn)生一定的影響。所以一般根據(jù)劑型特點以及給藥途徑，我們應(yīng)重點研究一些重要的理化性質(zhì)。例如，如果原料藥的粒徑對藥物的溶解性以及體內(nèi)吸收有影響，而我們又要開發(fā)固體口服制劑，那么我們就應(yīng)該考察原料藥對制劑相關(guān)性質(zhì)的影響。此部分內(nèi)容一般屬于處方前開發(fā)的內(nèi)容。
同時，我們也要研究原料藥的一些生物學特性。例如原料藥的ADME過程、毒副作用以及治療窗等，這對后續(xù)的制劑開發(fā)都有很大的指導(dǎo)作用。例如，我們開發(fā)固體口服藥物，但是經(jīng)過原料藥的研究后發(fā)現(xiàn)，原料的口服吸收較差，那么我們就可以通過選擇合適的制劑技術(shù)來改善藥物在體內(nèi)的吸收，也可改劑型為注射劑。
（2）輔料研究
輔料可根據(jù)劑型及給藥途徑進行選擇，選擇輔料的首要原則就是不可與主要產(chǎn)生不良相互作用，而且在不影響制劑質(zhì)量的前提下，所用的輔料種類應(yīng)能少則少。
對于輔料的研究，我們前期可以通過調(diào)研了解其相互作用以及最大用量的情況。如果沒有相關(guān)數(shù)據(jù)，那么我們可以通過原輔料相容性研究進行研究，具體研究方法可參考《Drug-Excipient compatibility studies: First step for dosage form development》、《化學藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》、《ICH 指導(dǎo)原則 Q8(R2)》以及《Chemistry Review of Question-based Review (QbR) Submissions》。
（3）處方研究
處方研究是制劑研究的主要組成部分，根據(jù)對輔料的研究、劑型特點以及臨床需求，我們應(yīng)對處方進行初步的設(shè)計，初步擬定幾個較為合理的處方進行后續(xù)研究，進而進行篩選。此過程中，一定要多設(shè)計幾種合理的處方，確保經(jīng)過層層選拔后，還有處方可用于后續(xù)研究。
制劑開發(fā)是新藥研發(fā)流程中一個重要的環(huán)節(jié)，早期的制劑開發(fā)方便臨床給藥即可。隨著項目的推薦，逐漸優(yōu)化制劑的處方以及制備工藝。
（4）工藝研究
工藝研究也是制劑研究的重點，一般與處方研究同步進行逐漸的優(yōu)化。工藝研究是產(chǎn)品商業(yè)化的重點，只有穩(wěn)定的工藝，才可以確保產(chǎn)品可以穩(wěn)定、高質(zhì)量的被放大生產(chǎn)。工藝研究一把包含三部分，一般為工藝設(shè)計、工藝研究以及工藝放大。
我們可以根據(jù)劑型的特點、原料以及輔料的特點對工藝進行設(shè)計。例如，如果研發(fā)的藥物存在多晶型，不同晶型可能影響藥物的吸收，并且粉碎以及制粒等步驟對藥物晶型產(chǎn)生影響，那么我們應(yīng)避免藥物晶型在工藝過程的變化。對于晶型的研究可以參考以下指導(dǎo)原則：《ICH指導(dǎo)原則：Q6A》、《2020版中國藥典》、《化學仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》以及《境外已上市境內(nèi)未上市化學藥品藥學研究與評價技術(shù)要求（試行）》。還有的藥物可能對濕熱敏感，那么應(yīng)避免使用濕法制粒，可采用干法制?；蚍勰┲眽骸Ｋ械难芯慷紤?yīng)確保操作是可用于放大的，而不是只在小試階段可操作，這樣是無意義的，因為我們最終的目的就是由小試走向放大。
（5）包裝材料選擇
包材也是較為重要的一部分，因為合適的包材可以更大程度上保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性，延長產(chǎn)品貨架期。對于包材的選擇，我們一般遵循以下幾點：①包材應(yīng)保證制劑在一定期限內(nèi)保持穩(wěn)定；②包材與產(chǎn)品無相容性問題；③包材應(yīng)與制劑工藝相匹配，例如靜脈注射液包材需要滿足濕熱滅菌或輻射滅菌要求；④對定量給藥的裝置，應(yīng)保證定量給藥的準確性和重現(xiàn)性。詳細內(nèi)容可參見《化學藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》第六部分。
（6）毒理學研究
主要包括急性毒性研究、亞急性和慢性毒性研究。急性毒性研究主要用來確定不產(chǎn)生毒性的最大劑量。亞急性和慢性毒性研究主要研究致癌性研究、生殖毒性研究、致畸性研究等。需要確定該化合物是否能夠引起基因突變或線粒體DNA的損傷。
04 IND申請
在完成前兩個階段以后，就進入到了研究新藥申請，也就是IND階段，假如我們準備在中國申請，則需要準備臨床研究方案并提交CFDA審核。主要內(nèi)容就是對前期數(shù)據(jù)的一個整理以及對后期臨床試驗方案的一個設(shè)計。
05臨床試驗
（1）各期臨床試驗
項目進入到這一階段，意味著前期發(fā)現(xiàn)的化合物終于可以用到人身體上進行試驗。一般臨床試驗階段分為一期、二期、三期以及對市場進行監(jiān)測的四期臨床。以下為臨床試驗的一些數(shù)據(jù)，包括一般需要的病例數(shù)以及所需時間等。
一般而言，進入到臨床試驗階段呢，平均20個候選藥物中，最終才只有一個能夠被批準上市，所以這個比例還是比較低的。
圖2 各期臨床目的（原創(chuàng)）
（2）Ⅰ期臨床
對于Ⅰ期臨床的試驗申請，申請者應(yīng)按資料格式提交資料，應(yīng)包含介紹性說明和總體研究計劃、研究者手冊、臨床試驗方案、藥學研究信息以及藥理毒理信息等內(nèi)容。在早期的臨床設(shè)計中，務(wù)必將研究受試者的保護視為第一任務(wù)。
研究者手冊主要是對藥物已有的藥學以及非臨床數(shù)據(jù)進行總結(jié)，旨在提供所有藥物信息，保證受試者安全。研究者手冊一般包含：①藥物的基本信息，如藥物的名稱、結(jié)構(gòu)、適應(yīng)癥以及藥理特性等；②藥物的非臨床研究結(jié)果，如藥物的藥理作用、毒理研究以及非臨床藥代動力學研究等內(nèi)容。
臨床試驗方案應(yīng)包括以下信息：①研究背景，簡述藥物的適應(yīng)癥以及已有的有效性及安全性資料；②試驗?zāi)康?；③受試者的大概?shù)量；④入選標準以及排除標準；⑤給藥計劃，包括持續(xù)時間、起始劑量、劑量遞增方案及終止條件、給藥方案描述首劑量確定依據(jù)和方法；⑥檢測指標以及對受試者安全性評價；⑦終止研究的毒性判定原則和試驗暫停標準，以確保受試者的安全。
藥學研究目的就是保護受試者的安全，在此環(huán)節(jié)我們應(yīng)該重點驗證以下幾點：①新藥及輔料是否存在已知毒性或潛在毒性；②試驗期間，藥物能否確保穩(wěn)定性，所以臨床試驗之前，我們一般需要提交加速6月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；③新藥的雜質(zhì)是否具有潛在毒性；④是否存在動物源性成分的生物安全性問題。申請人應(yīng)根據(jù)已有的藥學信息，分析是否存在潛在的人體風險。
對于毒理學的研究信息，應(yīng)包括非臨床研究綜述、藥理作用總結(jié)報告、毒理作用總結(jié)報告以及藥代動力學總結(jié)報告。
對于此部分內(nèi)容，詳細可參見《新藥Ⅰ期臨床試驗申請技術(shù)指南》以及《E8（R1）：臨床研究的一般考慮》。
（3）各期臨床研究目的
下表為對臨床研究的類型按研究目的進行分類：
關(guān)于臨床試驗相關(guān)內(nèi)容的了解可參見：《Phase I IND Guidance》、《Phase 2-3 IND Guidance》、《新藥Ⅰ期臨床試驗申請技術(shù)指南》以及《E8（R1）：臨床研究的一般考慮》。
06新藥申請（NDA）
完成上述3期臨床后，新藥持有人就可以提交新藥申請（以申請CFDA為例），這個部分包括以下環(huán)節(jié)：
①申請的接受；
②CFDA審核；
③工廠檢查（GMP認證）；
④CFDA決定是否批準上市。
07上市以及監(jiān)測
這部分主要是對藥物上市以后的監(jiān)測，主要關(guān)注藥物在大范圍使用以后，它的療效以及對不良反應(yīng)進行監(jiān)測。該階段還涉及到如藥物配伍使用的研究、藥物使用禁忌等。如果批準上市的藥物在這一階段呢被發(fā)現(xiàn)之前研究沒有發(fā)現(xiàn)的一些嚴重的不良反應(yīng)，該藥物就會被監(jiān)管部門強制要求下架。有的藥物甚至上市只有一年時間，由于四期臨床評價不好，會被迫下架。例如沙利度胺，上市后發(fā)現(xiàn)其導(dǎo)致嬰兒海豹肢畸形，所以沙利度胺被禁止使用。
圖3 各階段研發(fā)費用占比（引自參考文獻1）
上面我們簡單介紹了新藥研發(fā)的基本過程。我們可以看到，從最初靶點發(fā)現(xiàn)到新藥上市，整個新藥研發(fā)平均需要12~15年，而費用也是動輒十幾億美元。所以每個成功上市新藥背后都投入了大量的人力、資金和時間，每個新藥都來之不易。
參考文獻：
[1] Keegan K D . The Drug Development Process[M]. John Wiley & Sons Ltd, 2013.
[2]《化學藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》
[3]《ICH 指導(dǎo)原則 Q8(R2)》
[4]《Phase I IND Guidance》
[5]《Phase 2-3 IND Guidance》
[6]《新藥Ⅰ期臨床試驗申請技術(shù)指南》
[7]《E8（R1）：臨床研究的一般考慮》
來源：藥事縱橫
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