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一、前言

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，藥品生產(chǎn)條件在持續(xù)改善，已上市產(chǎn)品也應(yīng)當(dāng)在動態(tài)變更中不斷完善。藥品上市許可持有人（下文簡稱持有人）是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體，應(yīng)當(dāng)按照藥品監(jiān)管法律法規(guī)和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等有關(guān)要求建立藥品上市后變更控制體系；根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和國際人用藥注冊協(xié)調(diào)組織（ICH）有關(guān)技術(shù)指南制定實施持有人內(nèi)部變更分類原則、變更事項清單、工作程序和風(fēng)險管理要求，結(jié)合產(chǎn)品特點，經(jīng)充分研究、評估和必要的驗證后確定變更管理類別。監(jiān)管機構(gòu)鼓勵已上市產(chǎn)品在動態(tài)變更中能夠融入更多的新技術(shù)、新設(shè)備、新工藝，在動態(tài)變更中不斷完善已上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制體系，以實現(xiàn)患者風(fēng)險最小化，獲益最大化。

新修訂的《藥品管理法》對持有人提出了更多要求，持有人需要不斷提升質(zhì)量管理、風(fēng)險防控及責(zé)任賠償?shù)饶芰?，只有這樣才能在日益激烈的競爭中脫穎而出，才能更好地管理好已上市產(chǎn)品質(zhì)量。2020年7月1日新實施的《藥品注冊管理辦法》明確了持有人在變更研究中的主體責(zé)任，其中第七十六條規(guī)定：持有人應(yīng)當(dāng)主動開展藥品上市后研究，對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進行進一步確證，加強對已上市藥品的持續(xù)管理。新版《藥品注冊管理辦法》要求持有人持續(xù)關(guān)注已上市產(chǎn)品的處方工藝、質(zhì)量標準及穩(wěn)定性趨勢等，主動淘汰落后的產(chǎn)能，更新不符合現(xiàn)行技術(shù)要求的質(zhì)量標準等，做好已上市產(chǎn)品的變更管理。故新形勢下，持有人在已上市藥品的變更管理中責(zé)任重大，負有主體責(zé)任。

二、持有人在已上市化學(xué)藥品變更管理中的職責(zé)

筆者結(jié)合自己的以往經(jīng)驗，對上市后產(chǎn)品典型的變更事項進行簡單梳理，并結(jié)合案例進行分析，探討持有人在各變更事項中的職責(zé)。本文主要針對重大變更事項進行討論分析，文章內(nèi)容僅代表個人觀點。

2.1 處方工藝變更

由于技術(shù)進步、設(shè)備提升、藥典及標準提高等原因，絕大多數(shù)制藥企業(yè)都會對最初批準的處方工藝進行變更，這已成為行業(yè)的普遍行為。下面結(jié)合案例分析來探討處方工藝變更中持有人的主體責(zé)任。

案例：活性炭作為除熱原的有效手段，曾在我國注射劑生產(chǎn)中廣泛使用，但是該工藝有明顯的缺點，如活性炭中的可溶性雜質(zhì)進入藥液而無法去除，生產(chǎn)車間潔凈區(qū)和空調(diào)凈化系統(tǒng)容易被污染等，目前已普遍被制藥工業(yè)發(fā)達國家淘汰。2020年11月30日，藥審中心發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》，建議注射劑生產(chǎn)中不使用活性炭。因此，持有人應(yīng)主動檢查自己所持有注射劑品種的處方工藝中是否還在使用活性炭，如是，建議持有人將處方中的活性炭去除，同時為有效控制熱原（細菌內(nèi)毒素），需加強對原輔包、生產(chǎn)過程等的控制。針對以上變更事項，及時提出補充申請，以更好保證產(chǎn)品質(zhì)量。

2.2 質(zhì)量標準變更

各國藥典標準及ICH指導(dǎo)原則在不斷更新，一些老品種當(dāng)時獲批的質(zhì)量標準很可能已經(jīng)不符合現(xiàn)行的技術(shù)要求。建議持有人主動追蹤最新的技術(shù)要求及現(xiàn)行版各國藥典的規(guī)定，當(dāng)已上市產(chǎn)品已不符合最新的技術(shù)要求時，持有人應(yīng)及時開展相關(guān)研究，并及時更新質(zhì)量標準，持續(xù)保證產(chǎn)品質(zhì)量。而現(xiàn)實情況是，很多持有人并沒有主體責(zé)任意識，很少會主動更新陳舊的質(zhì)量標準，除非監(jiān)管機構(gòu)要求持有人去完善相關(guān)品種的質(zhì)量標準。下面結(jié)合案例分析來探討質(zhì)量標準變更中持有人的主體責(zé)任。

案例：蒙脫石，《中國藥典》2015年版中蒙脫石吸附力檢查方法是以硫酸士的寧為標志物，因其屬于A類劇毒物質(zhì)，且國內(nèi)尚無生產(chǎn)，長期依賴于進口，該物質(zhì)對環(huán)境造成污染并存在很大的安全隱患；新版藥典已修訂為采用三氯六氨合鈷（Ⅲ）替代硫酸士的寧作為標志物，具有無毒、廉價、易得的優(yōu)點。隨著中國藥典2020年版的頒布實施，持有人應(yīng)主動進行相關(guān)分析方法的變更，按照變更指導(dǎo)原則的要求開展變更研究。

2.3 包材變更

隨著認知的不斷深入，部分已上市產(chǎn)品的包裝材料可能在保護性、功能性及密封性等方面存在問題，持有人應(yīng)當(dāng)對存在問題的產(chǎn)品開展風(fēng)險評估，根據(jù)評估研究結(jié)果決定是否需要進行包材的變更研究，以保證產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)符合要求。下面結(jié)合案例分析來探討包材變更中持有人的主體責(zé)任。

案例：某注射液，pH為堿性，對玻璃材質(zhì)的要求比較苛刻，美國藥典建議保存在單劑量玻璃或塑料容器中，玻璃容器最好是I型玻璃 (即中性硼硅玻璃)。鈉鈣玻璃容器難以耐受該注射液。已有證據(jù)顯示，即使采用中性硼硅玻璃，如果玻璃容器生產(chǎn)工藝控制不佳，仍可能不適用于該堿性注射液。美國上市的采用玻璃容器包裝的同品種均為中性硼硅玻璃，但是也屢因藥瓶內(nèi)檢出顆粒物出現(xiàn)多起召回事件。早期受國內(nèi)包裝材料工業(yè)發(fā)展和成本因素的制約，大量國產(chǎn)注射劑使用了鈉鈣玻璃、低硼硅玻璃等材質(zhì)的包裝，這些包裝材料在許多國家都是不允許用于注射劑等高風(fēng)險制劑的，低劣的包裝可能影響藥品質(zhì)量，甚至?xí)o臨床使用帶來風(fēng)險。另外，根據(jù)國家局《藥品包裝用材料、容器管理辦法》和國家經(jīng)貿(mào)委第32號令《淘汰落后生產(chǎn)能力、工藝和產(chǎn)品的目錄》（2002年6月2日公布，2002年7月1日起施行）的規(guī)定，安瓿包裝粉針劑屬于原國家局明令淘汰產(chǎn)品。

針對上述情形，持有人應(yīng)主動開展包材迭代變更工作。

2.4 規(guī)格變更

藥品規(guī)格的確定必須符合科學(xué)性、合理性和必要性的原則。申請的藥品規(guī)格應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品用法用量、劑型特點等合理確定，一般不得大于單次最大用量，也不得小于單次最小用量。目前已上市品種中有些規(guī)格不合理產(chǎn)品，這些品種是基于當(dāng)時的認知獲批的，對于該類品種的變更研究需謹慎處理。下面結(jié)合案例分析來探討規(guī)格變更中持有人的主體責(zé)任。

案例：某藥品申請新增0.25g規(guī)格，但是原研及同品種說明書顯示成人單次劑量為0.5g，擬新增規(guī)格低于成人最小單次給藥劑量的要求，不符合現(xiàn)行的技術(shù)要求。持有人針對該規(guī)格變更事項做了大量的研究，最終可能會因立題不合理問題造成時間和成本的浪費。所以，持有人在做變更研究前，首先應(yīng)對規(guī)格的立題合理性進行評估，要及時停止立題不合理的變更研究項目，避免時間和成本的浪費。

2.5 貯藏條件變更

貯藏條件變更一般為重大變更。仿制藥的貯藏條件應(yīng)參考參比制劑制定，穩(wěn)定性應(yīng)不低于參比制劑。若貯藏條件發(fā)生變更，應(yīng)提供充分的變更依據(jù)。下面結(jié)合案例分析來探討貯藏條件變更中持有人的主體責(zé)任。

案例：某注射劑由“密閉，不超過25℃保存”變更為“密閉，陰涼處保存”。國內(nèi)已上市同品種的貯藏條件為“密閉，不超過25℃保存”，參比制劑貯藏條件為“室溫保存”，擬定的貯藏條件較已上市同品種及參比制劑均更加嚴苛。該變更事項在一定程度上反映出產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性可能低于已上市同品種和參比制劑。持有人應(yīng)確定品種的處方工藝是否合理或所使用的原輔料及內(nèi)包材是否存在質(zhì)量缺陷，全面分析產(chǎn)品穩(wěn)定性差的根本原因，而不能因為產(chǎn)品自身穩(wěn)定性問題而降低貯藏條件的要求。如存在其他質(zhì)量缺陷應(yīng)及時進行變更研究，以更好保證產(chǎn)品質(zhì)量。

三、小結(jié)

獲得上市批準的藥品并不是一勞永逸的，科學(xué)技術(shù)在不斷進步，人類認知在不斷深入，已上市藥品也應(yīng)在動態(tài)管理中不斷提升產(chǎn)品質(zhì)量。持有人是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體，為更好地做好已上市產(chǎn)品的變更管理，要加強學(xué)習(xí)，主動提升變更管理能力和水平以及自身的研發(fā)能力和生產(chǎn)能力，更好地保障產(chǎn)品質(zhì)量，持續(xù)提高創(chuàng)新水平，不斷提高產(chǎn)品競爭力。

正文所列舉的變更事項并不能涵蓋已上市化學(xué)藥品變更的所有情況，持有人應(yīng)根據(jù)品種的實際情況，做到具體問題具體分析。針對變更管理的具體細則詳見《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，同時也可以考慮參照ICH Q12中的變更管理工具主動對已上市藥品進行持續(xù)改進和創(chuàng)新。

[參考文獻]

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《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（2021年第15號）