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前言

記得本科時，教本人有機化學課程的女化學老師，在課堂上風趣的說道，她在家里燒菜比較好吃，因為燒菜就跟做實驗一樣，這個加點，那個加點，不反應的反應有新點了，不好吃的菜也變得有味道多了。而且身為有機化學工作者，炒菜敢多放鹽，味精，醬油，大料，油。畢竟合成實驗室那么毒都活了下來，早就百毒不侵，菜里的這些作料根本不放在眼里，那些養(yǎng)生專家可以一邊歇著了。

仔細想想，化學老師說的也不無道理，化學反應其實跟炒菜在某些角度來說，有異曲同工之處：爆炒的火候控制（反應溫度控制）、蒸煮的時間監(jiān)控（反應時間控制）、需不需要高壓鍋壓爛（氫化反應壓力大?。⒚恳粋€操作的改變，都會直接影響到菜的口味與品質（反應產物的產率與純度高低），這跟我們篩選有機實驗反應產率基本是一個思路模式。

食材的加入順序也有影響，先放肉，后放菜，還是先放菜，后放肉。鹽什么時候放適宜，黃酒什么時候放才能去腥，味精什么時候放最鮮，蔥花什么時候放才能最佳配色。化學反應也是如此，加料順序是合成反應中最簡單的操作，因此也是最容易被人忽視的。大部分反應其實對物料添加順序無影響，就是一鍋煮。但有些反應的添加順序卻極其重要，關乎成敗，很多好的合成設計路線，可能就因為一個錯誤的添加順序，沒有產物而被放棄。

高中的化學課，老師講過關于加料順序印象最深的一個，就是配制稀硫酸了。必須得先加水，濃硫酸慢慢往攪拌的水里滴加，才能防止硫酸飛濺。這是跟放熱有關，合成反應里很多物料添加順序的影響也有各種原因。

但是講太多大道理不如幾個真實的實例，下面就介紹幾個有機合成實驗里的真實案例，來看看物料添加順序有多重要。

一、反應物料添加順序對Hantzsch吡咯合成的影響

在用酮基戊二酸二乙酯與氯丙酮和甲胺縮合，生成Hantzsch吡咯產物時，發(fā)現(xiàn)先加甲胺，然后再加氯丙酮；與先加氯丙酮，再加甲胺的反應產物比較，吡咯環(huán)上的取代基甲基位置不同。因此，如果粗心大意，該類型反應隨意一鍋煮，雖然都拿到產物了，并且核磁氫譜也基本類似，但是如果要是制備原料藥，供人使用，那就差之毫厘，失之千里了。很多高校學生抱怨自己的導師對核磁譜圖對比管得太嚴，實際上有一定道理的。

右邊產物機理如下：

二、反應物料添加順序對磺酰氯制備的影響

噻吩與丁基鋰及二氧化硫反應，生成亞磺酸鋰，如果將亞磺酸鋰緩慢滴入過量的氯氣里面，則可以生成磺酰氯，并繼續(xù)與甲胺反應，生成所需產物。

但是如果將NCS（N-氯代丁二酰亞胺）滴加入亞磺酸鋰反應液里面，由于剛生成的少量磺酰氯會立即被亞磺酸鋰進攻，從而最終只得到砜的二聚體產物。

三、物料添加順序影響產率

在制備沙奎那韋前體時，喹啉-2-甲酸與特戊酰氯和三乙胺反應。當先加入特戊酰氯，后加入三乙胺，能得到較高收率的混合酸酐，繼續(xù)與L-天門冬酰胺反應，得到所需要的前體。如果喹啉-2-甲酸先與三乙胺反應，會生成相應的季胺鹽，再加入特戊酰氯后，季胺鹽無選擇性進攻已經生成混合酸酐，導致生成喹啉-2-甲酸自身縮合的酸酐，而該酸酐與L-天門冬酰胺反應，只能部分生成產品，導致最終的反應收率極大降低。

四、Hoffman重排，試劑添加順序對反應的影響

在嘗試用Hoffman重排得到咪唑酮時，發(fā)現(xiàn)，當不加氫氧化鉀，主要產物為溴化產物。加入2.5當量的氫氧化鉀時可以得到預期產物，但產率較低。對試劑添加順序進行研究，發(fā)現(xiàn)將氫氧化鉀和NBS在零下5攝氏度攪拌一段時間后，再將原料吡啶酰胺加入，則可以高收率的得到期望產物。

其原因是氫氧化鉀與NBS在低溫攪拌，可以生成活性更強的溴化試劑：

五、顛倒試劑的添加順序對羥基磺?；挠绊?/span>

在制備奈非那韋前體時，想對中間體的羥基進行甲磺?；Ｗo。在對試劑的添加順序研究發(fā)現(xiàn)，當先加三乙胺，再加甲基磺酰氯時，生成了甲磺酸酯產物，但給產物會在反應液里過量三乙胺的作用下，繼續(xù)發(fā)生分子內的進攻關環(huán)，從而得到百分百產率的噁唑啉副產物。而當將甲基磺酰氯先加入反應體系，再滴加入三乙胺時，則可以較好的產率得到所需產物。

總結

胺和羧酸用EDCI加HOBt縮合，相信很多人都做過，如果查資料，對該反應的試劑添加順序，一般認為是羧酸+EDCI+HOBt+三乙胺攪拌一段時間，最后滴加胺，能有效提高產率。但本人實際在做某一種化合物時，發(fā)現(xiàn)只有將EDCI用溶劑溶解，最后滴加入反應體系，效果才最好，否則有10%的副產物生成。別問我為什么，我查了很多資料，也研究反應底物本身，還是沒搞明白原因。

所以有機化學是一門實踐科學，理論是基礎，對任何反應，都要有耐心，嘗試任何可能性，有時便能得到意想不到的結果。我們不可能違背基本原理，制備不可能產生的產物。但也不能以一貫經驗，準確預測任何反應的結果。否則，就不需要有機實驗人員在實驗室天天累成圖片了。

參考文獻：尼爾.G.安德森, 實用有機合成工藝研發(fā)手冊。