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腫瘤特異性免疫是指腫瘤抗原在胞內(nèi)加工成肽段后與細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體-I（MHC-Ⅰ）結(jié)合并呈遞給CD8+ T細(xì)胞，或抗原先從腫瘤細(xì)胞上脫落，再由抗原提呈細(xì)胞加工成肽段后與主要組織相容性復(fù)合體-II（MHC-Ⅱ）結(jié)合并呈遞給CD4+ T細(xì)胞，進(jìn)而使機(jī)體獲得保護(hù)性免疫反應(yīng)。

一般癌癥DNA損傷情況下可誘導(dǎo)應(yīng)激蛋白MICA和MICB（MICA/B）表達(dá)，這些蛋白作為配體激活T細(xì)胞和NK細(xì)胞上NKG2D受體，清除癌細(xì)胞。但同時(shí)，腫瘤細(xì)胞利用MHC的個(gè)性化差異、干擾肽呈遞以及MICA/B蛋白水解等進(jìn)行免疫逃逸。

近期，一項(xiàng)發(fā)表在Nature上的文章針對(duì)MICA/B蛋白靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)一種誘導(dǎo)多種T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞協(xié)同作用，可抑制靶蛋白水解脫落的新型抗腫瘤疫苗。

該疫苗將MICA/B中高度保守的α3結(jié)構(gòu)域與油門(mén)螺旋桿菌的鐵蛋白N末端結(jié)合，形成24個(gè)亞單位組成的顆粒，并有意省略α1-α2結(jié)構(gòu)域，通過(guò)T細(xì)胞和NK細(xì)胞誘導(dǎo)腫瘤免疫，同時(shí)避免誘導(dǎo)可能阻斷NKG2D受體結(jié)合的抗體。疫苗遞送選用一種由粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和CpG ODN 1826配制而成的中孔二氧化硅棒（MSR），是一種可生物降解支架。

Design of the MICA/B vaccine. pAbs, polyclonal serum IgG

研究首先驗(yàn)證新型疫苗在轉(zhuǎn)移性腫瘤中的功效。鑒于許多患有局部晚期腫瘤的患者會(huì)有微轉(zhuǎn)移，研究人員在B16-BL6 (MICB) 黑色素瘤和 4T1 (MICB) 三陰性乳腺癌自發(fā)轉(zhuǎn)移小鼠模型中切除原發(fā)腫瘤，小鼠在接受MICB-vax 或 Ctrl-vax（鐵蛋白對(duì)照組）治療后，發(fā)現(xiàn)MICB-vax 治療減少了術(shù)后1個(gè)多月兩種模型中肺轉(zhuǎn)移的數(shù)量。

研究人員進(jìn)一步在恒河猴體內(nèi)研究疫苗的安全性和免疫原性。研究涉及兩個(gè)MICA/B α3 結(jié)構(gòu)域，可以覆蓋該遠(yuǎn)交物種中MICA和MICB等位基因多態(tài)性。結(jié)果顯示，參與實(shí)驗(yàn)的4只恒河猴在進(jìn)行疫苗接種后體內(nèi)均產(chǎn)生了抗MICA和抗MICB的抗體，隨著加強(qiáng)免疫進(jìn)行，滴度增加了100-1000倍，且免疫后沒(méi)有臨床副作用或血液化學(xué)變化。

隨后，研究人員利用B16F10 (MICB) 黑色素瘤模型探究新型疫苗作用機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)接種MICB-vax疫苗的小鼠多效應(yīng)淋巴細(xì)胞群強(qiáng)烈富集，與Ctrl-vax對(duì)照組相比CD4 + T細(xì)胞富集29.3倍，CD8 + T細(xì)胞富集17.9倍，NK細(xì)胞富集38.9倍，同時(shí)上調(diào)免疫相關(guān)趨化因子表達(dá)。強(qiáng)力霉素可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中MICB表達(dá)，在（MICB-vax+強(qiáng)力霉素）實(shí)驗(yàn)組中，相對(duì)于對(duì)照組同樣可以觀察到T細(xì)胞和NK細(xì)胞的富集。以上說(shuō)明，MICB-vax 可以誘導(dǎo)多效應(yīng) T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞群有效募集到高度激活的腫瘤中。

Vaccine induces T cell and NK cell recruitment into tumours

進(jìn)一步，研究人員探究了新型疫苗在耐藥性腫瘤中的功效。MIBC-vax可以通過(guò)CD4 + T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞有效控制MHC-I抗原呈遞和IFN-γ信號(hào)通路中基因失活突變導(dǎo)致的腫瘤耐藥性，同時(shí)實(shí)驗(yàn)還顯示T 細(xì)胞和 CD4 + T 細(xì)胞對(duì) NK 細(xì)胞募集起到重要作用。隨后，研究人員深入探究了NK細(xì)胞的募集機(jī)制。已知cDCs（cDC1 和cDC2）在腫瘤抗原轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤引流淋巴結(jié)（tdLNs）方面具有重要作用，結(jié)果顯示MICB-vax 免疫小鼠中cDC1 和cDC2顯著數(shù)量增加，其中cDC1 增加受CD4 + T 細(xì)胞耗竭限制，DC1耗竭又顯著減少了腫瘤內(nèi)NK細(xì)胞、CD8 + T細(xì)胞和CD4 + T細(xì)胞的數(shù)量。

綜上，MICB-vax 通過(guò) CD4 + T 細(xì)胞依賴性機(jī)制誘導(dǎo) cDC1 遷移到 tdLN，并且在MICB-vax 免疫的小鼠的腫瘤中，NK 細(xì)胞和 CD8 + T 細(xì)胞的積累需要 cDC1 細(xì)胞。

Role of CD4+ T cells and cDC1 cells in NK cell recruitment to tumours

以上研究表明，新型抗腫瘤疫苗確實(shí)可以使多種效應(yīng)細(xì)胞群參與腫瘤免疫，避免常見(jiàn)的腫瘤逃逸機(jī)制。該疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體抑制了腫瘤細(xì)胞MICA/B 蛋白水解脫落，配體受體結(jié)合后增強(qiáng)NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能，同時(shí)增強(qiáng)了cDC1 介導(dǎo)的腫瘤抗原向 CD8 + T 細(xì)胞的交叉呈遞，疫苗在轉(zhuǎn)移性腫瘤和耐藥性腫瘤中作用效果顯著，具有臨床應(yīng)用潛力。但值得注意的是，小鼠 NKG2D 配體與 MICA/B 的同源性有限，關(guān)于靶向人類MICA/B 蛋白的實(shí)驗(yàn)還需要在更多的人體臨床實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。

參考文獻(xiàn)：

【1】Badrinath S, Dellacherie MO, Li A, el. A vaccine targeting resistant tumours by dual T cell plus NK cell attack. Nature. 2022 May 25. doi: 10.1038/s41586-022-04772-4. Epub ahead of print. PMID: 35614223.