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Q備案表“備案內(nèi)容”填寫需注意哪些問題？

 

申請備案內(nèi)容應(yīng)完整準(zhǔn)確描述。部分申請人填寫為“變更制劑原料藥供應(yīng)商”、“變更藥品有效期”等，由于備案內(nèi)容即公示內(nèi)容，上述表述將導(dǎo)致公示內(nèi)容不能準(zhǔn)確體現(xiàn)具體備案內(nèi)容，影響上市后變更備案的實施。

 

示例：如某品種擬變更原料藥供應(yīng)商，建議備案內(nèi)容描述為“該品種XXXX（成分名稱）原料藥供應(yīng)商變更為XXXX（企業(yè)名稱）”。

 

Q藥品生產(chǎn)場地發(fā)生變更后，如何對藥品注冊批準(zhǔn)證明性文件上有關(guān)信息進行更新？

 

制劑生產(chǎn)場地變更獲得批準(zhǔn)后，申請人可登陸國家藥品監(jiān)督管理局藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)，按照企業(yè)操作手冊“第45頁3.1.1.4.7. 境內(nèi)備案生產(chǎn)企業(yè)及場地變更申請”要求，填寫變更信息并提交；原料藥生產(chǎn)場地變更獲得批準(zhǔn)后，申請人按照技術(shù)指導(dǎo)原則的要求提出備案或報告，并及時在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心原輔包登記平臺更新變更信息。

 

變更信息更新情況可到國家藥品管理局公眾信息網(wǎng)“境內(nèi)生產(chǎn)藥品備案信息公示”欄查詢。

 

Q變更研究用樣品是否必須采用商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模？

 

根據(jù)指導(dǎo)原則要求，變更研究驗證建議采用商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模樣品，如采用中試規(guī)模樣品，應(yīng)提供充分的依據(jù)。

 

Q化學(xué)藥品上市后變更提供幾批樣品的研究驗證數(shù)據(jù)？

 

《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定，中等變更一般需要提供變更后1 ~ 3批樣品檢驗報告和穩(wěn)定性考察結(jié)果。若屬于高風(fēng)險品種或變更情形較復(fù)雜，則至少需進行3批工藝驗證，提供驗證3批樣品的檢驗報告。重大變更一般要求變更后連續(xù)3批樣品的檢驗報告和穩(wěn)定性考察結(jié)果。

 

Q某變更同時伴隨關(guān)聯(lián)變更，如何開展研究申報工作？

 

一項變更伴隨或引發(fā)其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。對于關(guān)聯(lián)變更，研究工作可按照指導(dǎo)原則中各項變更研究的基本思路分別進行，也可綜合考慮各項變更研究工作的要求一并進行。申請人應(yīng)關(guān)注關(guān)聯(lián)變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的疊加影響，綜合所有關(guān)聯(lián)變更情形的各項研究驗證項目，按技術(shù)要求較高的變更類別要求開展研究驗證工作。

 

若關(guān)聯(lián)變更經(jīng)申請人評估后屬于省局備案類中等變更的，可單獨申報，也可關(guān)聯(lián)申報，備案申請表中應(yīng)勾選關(guān)聯(lián)變更相應(yīng)申請事項，并提供相關(guān)研究資料，其中工藝驗證研究數(shù)據(jù)應(yīng)不少于3批；經(jīng)評估屬于重大變更的，需向國家藥監(jiān)局藥品審評中心提出補充申請。

 

Q某變更同時伴隨關(guān)聯(lián)變更，備案內(nèi)容應(yīng)如何填寫？

 

對某一變更同時伴隨關(guān)聯(lián)變更的，備案內(nèi)容應(yīng)完整準(zhǔn)確體現(xiàn)全部變更內(nèi)容。示例：如擬新增直接接觸藥品的包裝材料和容器，變更時伴隨藥品包裝規(guī)格、有效期的變更等，建議備案內(nèi)容描述為“增加‘口服固體藥用高密度聚乙烯瓶’為該品種直接接觸藥品的包裝材料和容器，新增包材的藥品有效期為24個月，包裝規(guī)格為100片/瓶。說明書、標(biāo)簽相應(yīng)內(nèi)容作修訂。”

 

Q化學(xué)藥品、中藥擬變更直接接觸藥品的包裝材料和容器的材質(zhì)和/或類型，是否需提交包材相容性研究資料？

 

對于無菌制劑（包括吸入制劑、注射劑、眼用制劑等），按照中藥及化學(xué)藥品相應(yīng)的變更技術(shù)指導(dǎo)原則，均屬于重大變更，申請人應(yīng)參照對應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則完成相應(yīng)的研究。

 

對于液體/半固體制劑（吸入制劑、注射劑、眼用制劑除外）、無菌和/或液體原料藥，建議申請人進行包材相容性研究并提交相關(guān)資料；對于非無菌固體制劑，申請人可根據(jù)產(chǎn)品特性酌情進行包材相容性研究。

 

Q注射劑直接接觸藥品的包裝材料和容器的尺寸和/或形狀，是否需要重新進行無菌模擬灌裝實驗？

 

若注射劑直接接觸藥品的包裝材料和容器材質(zhì)未發(fā)生變化，僅尺寸和/或形狀發(fā)生變化，申請人應(yīng)對變更后產(chǎn)品的包裝密封性進行研究，同時應(yīng)滿足《藥品GMP指南（無菌藥品）》的要求，提供無菌模擬灌裝等無菌保障相關(guān)研究資料。

 

Q變更藥品制劑的包裝裝量，是否均屬于中等變更？

 

對于包裝裝量變更，化學(xué)藥品和中藥的變更技術(shù)指導(dǎo)原則有不同的規(guī)定。

 

1.《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定，化學(xué)藥品的包裝裝量變更屬于“九、變更包裝材料和容器”項和“十一、增加規(guī)格”項。其中，變更原料藥及單劑量包裝制劑的包裝裝量，屬于微小變更；變更多劑量包裝制劑的包裝裝量，屬于中等變更；非無菌半固體制劑/口服液體劑/滴眼劑等制劑由多劑量包裝變更為單劑量包裝，按增加規(guī)格項申報，屬于重大變更。

 

2.《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定，中藥的包裝裝量變更屬于“六、變更規(guī)格或包裝規(guī)格”項。其中，變更藥品包裝中最小單位藥品的數(shù)量，屬于微小變更；顆粒劑、煎膏劑、糖漿劑等最小包裝藥品裝量的變更，屬于中等變更。但如果涉及藥品實際規(guī)格變更，如片劑片重大小、膠囊劑裝量，液體制劑藥物濃度（單位體積所含飲片量）的變更等情形，屬于重大變更。

 

Q常年未生產(chǎn)品種在恢復(fù)生產(chǎn)時發(fā)生了上市后變更，能否同時提出？

 

常年未生產(chǎn)品種恢復(fù)生產(chǎn)時，對因原批準(zhǔn)原輔包供應(yīng)商已無法供應(yīng)等必須變更的情形，且屬于省局備案類中等變更的，可以與恢復(fù)生產(chǎn)申請同時提出，申請時應(yīng)至少提供3批工藝驗證和不少于3個月的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。

 

Q常年未生產(chǎn)品種無法提供變更前產(chǎn)品研究資料，應(yīng)如何進行變更前后質(zhì)量對比研究？

 

變更前后的質(zhì)量和穩(wěn)定性對比的主要目的是評估變更前后產(chǎn)品是否具有一致性。

 

若無變更前產(chǎn)品，可以采用變更前產(chǎn)品的歷史數(shù)據(jù)與變更后產(chǎn)品進行研究，但要求數(shù)據(jù)完整準(zhǔn)確，且與變更后產(chǎn)品具有可比性；

 

若無變更前數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不符合要求，則應(yīng)與原研產(chǎn)品或參比制劑進行對比研究；

 

若無參比制劑或原研品，也可與市售主流產(chǎn)品進行對比研究，但需提供充足的理由和依據(jù)。

 

若為獨家品種或無市售主流產(chǎn)品，原則上，應(yīng)在充分評估產(chǎn)品臨床價值的基礎(chǔ)上，參考最新的技術(shù)要求展開研究后提交補充申請。

 

Q    《中國藥典》2020年版給出長期穩(wěn)定性實驗條件有“25℃±2℃、RH60%±5%”和“30℃±2℃、RH65%±5%”兩個條件，應(yīng)選用哪個條件進行長期穩(wěn)定性實驗？

 

現(xiàn)行版《中國藥典》四部凡例規(guī)定藥品溫度條件為“陰涼處系指不超過20℃；涼暗處系指避光并不超過20℃；冷處系指2～10℃；常溫（室溫）系指10～30℃。除另有規(guī)定外，貯藏項下未規(guī)定貯藏溫度的一般系指常溫。”

 

對貯藏條件為常溫的品種，長期穩(wěn)定性條件的設(shè)置應(yīng)當(dāng)充分考慮到藥品上市后在貯存、運輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素（如重慶夏季常溫多在30℃及以上、相對濕度多在65%及以上），選擇適當(dāng)?shù)臈l件進行長期穩(wěn)定性考察，以滿足藥品的貯藏要求。

 

Q已通過仿制藥一致性評價的品種延長有效期，是否需同時提供參比制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)？

 

藥品延長有效期，重點關(guān)注的是研究用樣品穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)與0月相比有無顯著變化、變化趨勢、效期末樣品是否符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定等。若研究用樣品效期末數(shù)據(jù)與0月相比無顯著差異，一般無需提供參比制劑數(shù)據(jù)；若研究用樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)出現(xiàn)明顯差異，此時如果提供了參比制劑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，且研究用樣品的變化趨勢與參比制劑基本一致，可作為該品種延長有效期的支持性信息之一。

 

Q已通過仿制藥一致性評價的品種增加新的原料藥供應(yīng)商，可否僅進行內(nèi)部研究驗證后按微小變更進行報告？

 

根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，擬增加的原料藥若已通過關(guān)聯(lián)審評審批，一般按照中等變更管理；擬增加的原料藥若尚未通過關(guān)聯(lián)審評審批，則應(yīng)按照重大變更管理。

 

Q已通過關(guān)聯(lián)審評審批的原料藥如發(fā)生變更（變更生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)名稱等），相關(guān)制劑持有人是否需要提出上市后變更申請？

 

已通過審評審批的原料藥發(fā)生變更的，在其變更經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實施或報告的，原料藥登記人在實施前應(yīng)及時將變更有關(guān)情況通知相關(guān)制劑持有人。制劑持有人應(yīng)及時就其變更對影響藥品制劑質(zhì)量的風(fēng)險情況進行評估或研究，根據(jù)影響程度提出補充申請、備案或報告。

 

Q變更制劑原料藥供應(yīng)商申請事項，需提供的新原料藥供應(yīng)商證明性文件有哪些？

 

需提供新原料藥供應(yīng)商有效期內(nèi)的藥品批準(zhǔn)證明性文件（如藥品注冊批準(zhǔn)通知書、藥品再注冊批準(zhǔn)通知書、原料藥關(guān)聯(lián)審評審批結(jié)果等）、證明性文件（營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證等）、質(zhì)量保證協(xié)議、購進憑證（發(fā)票等）及出入廠檢驗報告等。

 

Q 藥品上市許可持有人轉(zhuǎn)讓（主體發(fā)生變更）獲得批準(zhǔn)后，受讓方擬修訂藥品說明書、標(biāo)簽中持有人相關(guān)信息，是否需要備案？

 

不需要?！兑焉鲜谢瘜W(xué)藥品和生物制品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)文件所做的變更，屬于藥品說明書微小變更情形。

 

特別聲明

 

該問答是基于現(xiàn)行政策法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則下的認(rèn)知和理解，同時結(jié)合我市藥品上市后變更工作實際，對已發(fā)現(xiàn)的共性問題進行匯總，僅供我市藥品上市許可持有人和原料藥登記人參考，如國家藥品監(jiān)督管理局有新的規(guī)定，從其規(guī)定。