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伴隨著人口老齡化社會(huì)日益增長(zhǎng)的需求，植介入醫(yī)療器械領(lǐng)域創(chuàng)新活躍，植介入生物材料的結(jié)構(gòu)、力學(xué)特性及其與細(xì)胞組織的相互作用關(guān)系是決定內(nèi)植物成敗的關(guān)鍵，其蘊(yùn)含的科學(xué)問(wèn)題也日益受到學(xué)界的關(guān)注。

01 生物材料的結(jié)構(gòu)與力學(xué)特性、結(jié)構(gòu)仿生與生物材料創(chuàng)新

生物材料結(jié)構(gòu)與其力學(xué)特性之間有密切關(guān)系。生物體在自然選擇的過(guò)程中，演化出獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和力學(xué)性質(zhì)。通過(guò)模仿生物體的多級(jí)結(jié)構(gòu)和材料合成過(guò)程，可形成一系列具有特殊力學(xué)性質(zhì)的仿生生物材料。研究仿生生物材料的關(guān)鍵在于弄清材料的結(jié)構(gòu)性能和力學(xué)之間的關(guān)系，即如何通過(guò)結(jié)構(gòu)調(diào)控材料的力學(xué)行為，以及如何通過(guò)力學(xué)調(diào)控材料的結(jié)構(gòu)性能。

近年來(lái)，通過(guò)模仿生物體多級(jí)結(jié)構(gòu)以獲得具有特殊力學(xué)性質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能材料成為一個(gè)重要的課題。研究者通過(guò)模仿生物體的分子、納米、微米和宏觀結(jié)構(gòu)，極大地改善了材料的力學(xué)強(qiáng)度、韌性、黏附性、潤(rùn)滑特性、刺激響應(yīng)特性以及其它力學(xué)相關(guān)的特性。例如，通過(guò)模仿貝殼珍珠層獨(dú)特的多尺度、多層級(jí)“磚-泥”組裝結(jié)構(gòu)，研制出輕質(zhì)高強(qiáng)韌有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合材料。這類材料能夠通過(guò)其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成，使材料內(nèi)的應(yīng)力、應(yīng)變分布均勻化，進(jìn)而避免材料的過(guò)早斷裂。

仿生生物材料的另一個(gè)重要目標(biāo)是構(gòu)建模仿人體組織和細(xì)胞力學(xué)性質(zhì)的材料，用于調(diào)控人體內(nèi)生理過(guò)程和疾病的治療。例如，紅細(xì)胞獨(dú)特的“雙凹圓盤”形狀賦予其極好的變形能力，使得其能輕易通過(guò)毛細(xì)血管。模仿紅細(xì)胞的變形能力和通過(guò)性，可以幫助研究者開(kāi)發(fā)具有紅細(xì)胞替代功能和藥物遞送功能的人工紅細(xì)胞材料。通過(guò)模仿細(xì)胞外基質(zhì)的剛度、黏彈性和黏塑性等力學(xué)性質(zhì)，能夠改變細(xì)胞的增殖分化行為，進(jìn)而影響組織的形成和重建過(guò)程，在腫瘤生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域具有重要的價(jià)值。例如，將傳統(tǒng)彈性水凝膠通過(guò)分子結(jié)構(gòu)調(diào)控改造成具有黏彈性的材料，能夠改變間充質(zhì)干細(xì)胞的分化方向，促進(jìn)細(xì)胞的成骨向分化。為了模仿肌肉鍛煉增強(qiáng)過(guò)程，研究者開(kāi)發(fā)了力學(xué)刺激增強(qiáng)水凝膠，其中凝膠在受到外力刺激的過(guò)程中分子斷裂產(chǎn)生“力致自由基”，引發(fā)水凝膠單體的進(jìn)一步聚合反應(yīng)，達(dá)到在外力不斷刺激下持續(xù)增強(qiáng)。

本研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)結(jié)合納米相分離技術(shù)和微球制備技術(shù)，開(kāi)發(fā)了具有仿天然細(xì)胞外基質(zhì)納米纖維結(jié)構(gòu)和微孔結(jié)構(gòu)的可注射水凝膠，并通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)仿生的層級(jí)微納結(jié)構(gòu)能夠有效促進(jìn)骨組織再生。

02 生物材料力學(xué)特性調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)與巨噬細(xì)胞極化

生物材料在植入體內(nèi)后會(huì)產(chǎn)生一系列宿主免疫響應(yīng)，其過(guò)程可以簡(jiǎn)述為體內(nèi)蛋白等生物大分子非特異性吸附至植入體表面，誘導(dǎo)宿主單核細(xì)胞與中性粒細(xì)胞黏附與聚集，進(jìn)而通過(guò)釋放細(xì)胞因子與趨化因子招募巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及肌成纖維細(xì)胞至材料外周，隨著時(shí)間推移觸發(fā)形成大量微血管與異物巨細(xì)胞，最終形成肉芽組織與膠原纖維囊。宿主響應(yīng)決定了植介入體在體內(nèi)的功能長(zhǎng)期保持，局部炎癥與纖維化，以及組織修復(fù)與再生效果。宿主免疫相關(guān)細(xì)胞的骨架蛋白與黏附蛋白能夠通過(guò)感知植入材料力學(xué)特性調(diào)節(jié)自身免疫功能。例如，成纖維細(xì)胞等可以通過(guò)應(yīng)力纖維與肌動(dòng)蛋白的重新裝配黏附在生物材料表面，基質(zhì)剛度的增加有利于成纖維細(xì)胞的黏附和應(yīng)力纖維的表達(dá)。然而，髓系來(lái)源具有高運(yùn)動(dòng)能力的細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞不具有應(yīng)力纖維。巨噬細(xì)胞依靠快速重聚與解離的黏著斑和偽足進(jìn)行遷移、吞噬以及感知力學(xué)作用。植入材料的基底剛度對(duì)巨噬細(xì)胞功能具有顯著影響。Blakney等[研究發(fā)現(xiàn)，提高聚乙二醇-RGD（PEG-RGD）水凝膠的剛度會(huì)加重宿主異物反應(yīng)，并且增加外周形成的膠原纖維膠囊厚度。雖然基質(zhì)剛度對(duì)巨噬細(xì)胞的功能調(diào)控起到關(guān)鍵作用，然而力學(xué)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子機(jī)制仍尚不明確，近期吸引了一些系列的研究。

生物材料的表面形貌與拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)會(huì)顯著影響巨噬細(xì)胞與材料間的相互作用，從而調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的形狀與黏附行為來(lái)調(diào)控巨噬細(xì)胞的功能。Takebe等將巨噬細(xì)胞培養(yǎng)于不同方法處理的純鈦表面，巨噬細(xì)胞的黏附力隨粗糙度增加而增加，并且提高了BMP-2表達(dá)，有利于材料表面的骨形成。此外，表面粗糙度的增加也導(dǎo)致促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α和趨化因子MCP-1、MIP-1α的表達(dá)。雖然已有研究表明生物材料的表面形貌與拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)對(duì)巨噬細(xì)胞的影響，然而三維空間可以更好模擬體內(nèi)生長(zhǎng)環(huán)境，這是值得進(jìn)一步研究的問(wèn)題。例如，Sussman等對(duì)使用34 μm的小孔徑和160 μm大孔徑的聚羥基乙基甲基丙烯酸乙酯（p-HEMA）三維多孔支架對(duì)巨噬細(xì)胞極化進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，34 μm多孔支架中的M1型巨噬細(xì)胞表達(dá)率提高63%，然而提高了新生血管密度和加快基質(zhì)重塑。

本研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)生物材料植入引起的異物反應(yīng)研發(fā)了具有免疫調(diào)節(jié)功能的復(fù)合材料與功能性涂層。首先，研發(fā)基于天然與人工合成聚合物乳化靜電紡絲技術(shù)促進(jìn)組織與材料整合，提高材料生物相容性減輕異物反應(yīng)。在此基礎(chǔ)上，開(kāi)發(fā)基于絲素蛋白層層自組裝技術(shù)構(gòu)建的表面涂層，調(diào)控材料的分解與降解，提高材料生物相容性減輕異物反應(yīng)。進(jìn)一步，開(kāi)發(fā)基于絲素涂層“橋接”白介素4等功能性大分子的化學(xué)修飾技術(shù)，通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞極化賦予靜電紡絲支架免疫調(diào)節(jié)功能減輕異物反應(yīng)。近期，還通過(guò)細(xì)胞膜仿生涂層技術(shù)構(gòu)建具有“偽裝”效果的脂質(zhì)體涂層，可以有效調(diào)控巨噬細(xì)胞極化降低異物反應(yīng)。通過(guò)結(jié)合納米相分離技術(shù)和微球制備技術(shù)，開(kāi)發(fā)具有仿天然細(xì)胞外基質(zhì)納米纖維結(jié)構(gòu)和微孔結(jié)構(gòu)的可注射水凝膠，并通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)仿生的層級(jí)微納結(jié)構(gòu)能夠有效促進(jìn)骨組織再生。

生物材料結(jié)構(gòu)與其力學(xué)特性之間有緊密相關(guān)，生物材料力學(xué)特性、表面結(jié)構(gòu)、粗糙度以及三維內(nèi)部空間結(jié)構(gòu)等對(duì)于宿主固有免疫反應(yīng)與炎癥響應(yīng)程度有重要的影響，特別是對(duì)主要參與細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的功能可塑性具有顯著性影響。充分理解與挖掘植介入材料結(jié)構(gòu)及力學(xué)特性對(duì)巨噬細(xì)胞極化作用的影響規(guī)律，不僅有利于改善材料植入的異物反應(yīng)與纖維化，同時(shí)也有助于優(yōu)化生物材料力學(xué)特性，反哺設(shè)計(jì)新型力學(xué)與結(jié)構(gòu)的功能生物材料參與免疫調(diào)控，服務(wù)于組織修復(fù)與再生。