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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-06-05 22:05
1眼科市場概論
根據(jù) Frost & Sullivan 統(tǒng)計，2021年全球眼科藥物市場規(guī)模達(dá)361億美元，相應(yīng)的，中國眼科藥物市場為37億美元，占比約為10%。根據(jù)預(yù)測，未來中國眼科藥物市場將持續(xù)走高，2026年將達(dá)到84億美元，占全球市場18.3%，年復(fù)合增長率為17.8%，遠(yuǎn)超過同期全球眼科藥物4.9%的增速。（圖1）
圖1. 2015-2030年全球及中國眼科藥物市場[1]
中國眼科藥物市場的增長潛力來自于中國眼科疾病的診斷率低和患者數(shù)量的不斷增長。目前，中國擁有大量未獲得充分治療的患者群體。同時，由于環(huán)境變化、生活方式改變以及老齡化加劇等因素，中國眼病患病率不斷提升。中國眼科藥物的醫(yī)療需求存在巨大缺口。
按適應(yīng)癥來劃分，中國過敏性結(jié)膜炎的患者數(shù)量隨著空氣污染與環(huán)境的變化，從2015年的2.91億人增長至2019年的2.94億人。市場規(guī)模從2015年的3340萬美元增至2019年的7430萬美元。
干眼病是中國乃至世界最常見的眼科疾病之一，中國患者人數(shù)從2015年的1.95億增長至2019年的2.14億，市場規(guī)模從2018年的2.8億美元增至2020年的3.2億美元。中國青少年近視率高達(dá) 53.6%，居世界第一，2019年中國近視患者達(dá)到1.6億。
青光眼是全球第二大致盲因素，在中國，患者數(shù)量已由2015年的1340萬人增長至2019年的1530萬人。受人口老齡化的影響，中國青光眼患者數(shù)預(yù)計將進(jìn)一步增長。青光眼藥物的市場規(guī)模從2015年的1.1億美元增長至2019年的1.63億美元。[2]
圖2. 2019年中國眼病患病人數(shù)細(xì)分（百萬人）[3]
眼科是藥物+器械+服務(wù)三位一體的賽道。目前眼科疾病的治療主要依賴于手術(shù)（占比70%），如對于屈光不正（近視、遠(yuǎn)視、老花、散光）患者的眼鏡配置和屈光手術(shù)治療，以及對白內(nèi)障患者的人工晶狀體植入手術(shù)治療等。國際上相關(guān)植入耗材和器械市場規(guī)模近年來緩慢增加（復(fù)合增速僅為4%），但我國廠商正在加速突破“專而精”的高端眼科醫(yī)療器械，未來國產(chǎn)替代有望逐步實(shí)現(xiàn)。對于其他主要眼病，如結(jié)膜炎、干眼癥、視網(wǎng)膜疾病、青光眼和葡萄膜炎等，藥物是目前主要的治療方式。此前，國內(nèi)這些疾病的診斷率低，日后隨著器械和醫(yī)療服務(wù)的改善，能夠?qū)崿F(xiàn)大規(guī)模篩查，讓更多患者有機(jī)會及時接受藥物治療，相應(yīng)的，眼科藥物市場也可能會大有作為。
2眼科藥物研發(fā)現(xiàn)狀
受限于基礎(chǔ)研究進(jìn)展緩慢，眼科的創(chuàng)新藥物稀缺。近年來，全球眼科制藥企業(yè)的藥物研發(fā)工作主要集中在開發(fā)已獲批藥物的改良工藝和劑型上面，新型靶向藥物為數(shù)不多。目前，少數(shù)重磅的眼科藥品在驅(qū)動著眼科藥物行業(yè)的增長，主要是治療眼底血管病變的藥物-雷珠單抗、康柏西普，治療干眼癥的玻璃酸鈉滴眼液，抗感染藥物左氧氟沙星滴眼液和抗炎藥物普拉洛芬滴眼液（圖3）。尤其是針對眼底血管病變的藥物，從2012年的1.31億增長至2018年的7.07億，年復(fù)合增長率達(dá)32.4%。
圖3. 2018年樣本醫(yī)院眼科藥物市場按藥物拆分[4]
1眼底血管病變
眼底血管病變的主要病種包括老年黃斑病變（AMD）、糖尿病黃斑水腫（DME）、繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管（pmCNV）和視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）。據(jù)統(tǒng)計，黃斑病變是眼科的第四大疾?。ㄇ叭环謩e是屈光不正、白內(nèi)障和青光眼），主要為年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）。
AMD分為干性AMD，又稱為萎縮型，占比85-90%；另一類為濕性AMD（wAMD），也叫做滲出型，占比10-15%。干性AMD病變的主要原因是視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞代謝出來的廢物無法被微血管回收，造成玻璃疣堆積，這種疾病一般發(fā)展緩慢。但干性AMD疾病發(fā)展后期容易變成濕性AMD，而濕性AMD病變的主要原因是色素上皮細(xì)胞和脈絡(luò)膜區(qū)域形成了活躍的新生血管。這些新生血管結(jié)構(gòu)并不完善，容易引起滲出、出血等不良情況，形成積液。濕性AMD占AMD致盲的90%，是一種視力下降迅速的疾病。據(jù)Genetech估計，美國wAMD存量患者約170萬，每年新增20萬；而中國根據(jù)人口普查數(shù)據(jù)和AMD發(fā)病率研究估計，我國wAMD患者約為360萬人，遠(yuǎn)多于美國。
目前，抗VEGF藥物是這類疾病的主要治療手段。VEGF共有A-F六種亞型，其中與眼科疾病最為相關(guān)的是VEGF-A，是抗VEGF藥物的常見靶點(diǎn)。貝伐珠單抗、雷珠單抗和新上市的溴珠單抗均為單靶點(diǎn)針對VEGF-A的藥物。而融合蛋白藥物常常結(jié)合多個靶點(diǎn)，增強(qiáng)療效。
融合蛋白藥物阿柏西普和康柏西普是VEGF天然受體組裝而成的，結(jié)合能力是一般單抗類藥物的100-200倍，藥效持續(xù)時間更長，給藥頻率更低。融合蛋白藥物中，阿柏西普組裝了VEGFR1的第二個結(jié)合結(jié)構(gòu)域與VEGFR2的第三個結(jié)合結(jié)構(gòu)域，之后再與人源性IgG分子結(jié)合形成復(fù)合物?？蛋匚髌談t是組裝了VEGFR1的第二個結(jié)合結(jié)構(gòu)域和VEGFR2的第三和第四個結(jié)構(gòu)域（圖4）。
目前上市的五種VEGF抗體藥中，幾款產(chǎn)品的專利都已經(jīng)到期或即將到期（表1）。
圖4. 五種靶向VEGF單抗或融合蛋白藥物的結(jié)構(gòu)[5,6]
表1. 上市VEGF抗體特點(diǎn)分析[8]
基于抗VEGF藥物的多靶點(diǎn)藥物設(shè)計或多藥聯(lián)用也是近年來熱度較高的發(fā)展方向。使用率較高的聯(lián)合用藥靶點(diǎn)包括血管生成素2（ANG2）或血小板衍生生長因子（PDGF）等。由于同時靶向多個新生血管產(chǎn)生通路，所以效果比單藥更佳。但同時需要注意的是，由于靶點(diǎn)通路較多，部分新藥存在安全性問題。怎樣精準(zhǔn)靶向眼部靶點(diǎn)和靶點(diǎn)亞型是大家所關(guān)心的問題。
2022年1月28日，羅氏/基因泰克宣布FDA已批準(zhǔn)其雙特異性抗體Faricimab（Ang-2/VEGF-A）(商品名為Vabysmo)的生物制品許可申請 (BLA)，用于治療DME和nAMD。Vabysmo成為首款用于治療眼科疾病的雙抗，給藥頻率僅為每四個月1針。國內(nèi)如恒瑞、友芝友和道爾生物也在針對這兩個靶點(diǎn)進(jìn)行布局（圖5）。
圖5. 上市及在研ANG2 x VEGF雙抗結(jié)構(gòu)[7-9]
干性AMD除了會發(fā)展成濕性AMD以外，還有可能形成地圖樣萎縮（GA）。GA是AMD的一種晚期表現(xiàn)，主要體現(xiàn)在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、光感受器細(xì)胞和脈絡(luò)膜層細(xì)胞的不可逆丟失，屬于視網(wǎng)膜退行性疾病。人們發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體通路的活化會促進(jìn)視網(wǎng)膜相關(guān)細(xì)胞的丟失，故而開發(fā)靶向補(bǔ)體通路的藥物是一種好的治療手段。
補(bǔ)體活化有三條途徑，分別是經(jīng)典途徑（CP）、凝集素途徑（LP）和其他途徑（AP）。三條途徑的匯合點(diǎn)是C3，而C3下游的匯合點(diǎn)是C5。C5的下游就是補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞裂解了。故而研發(fā)針對C3或C5的公司也有很多。這里面的代表就是Apellis Pharmaceuticals已上市的C3抑制劑APL-2（Pegcetacoplan），以及Alexion Pharmaceuticals已上市的C5抑制劑產(chǎn)品Soliris（Eculizumab）和Ultomiris（Ravulizumab），以及Ra Pharma公司已達(dá)三期臨床終點(diǎn)的C5抑制劑Zilucoplan。
事實(shí)上，這幾款藥/公司在近年來還帶來了大額的公司交易。2019年10月，比利時優(yōu)比時公司（UCB）以21億美元收購了美國Ra Pharma公司，推進(jìn)C5補(bǔ)體抑制劑的開發(fā)。2020年12月，英國阿斯利康公司以390億美元收購了美國Alexion公司，打造“重磅炸彈”C5抑制劑產(chǎn)品。
眼睛是中樞神經(jīng)系統(tǒng)唯一延伸至體表的器官，因此身體設(shè)計了很多“機(jī)關(guān)”來保護(hù)眼鏡免受外界侵?jǐn)_。但這也使得藥物難以被遞送到眼部的病變部位。目前廣泛使用的滴眼液和凝膠都只能在眼表起作用，隨后會通過眼表清除機(jī)制從淚小管流走，無法實(shí)現(xiàn)長效的眼底緩釋需求。高壁壘的眼液遞送系統(tǒng)研發(fā)也是很多眼藥公司所奮力推進(jìn)的方向。在這之中，羅氏開發(fā)的植入式PDS（port delivery system）系統(tǒng)可以使得藥物能夠重復(fù)填充，補(bǔ)液間隔期可增至六個月。
2干眼癥
干眼癥的治療主要也是依賴于藥物。最常用的是人工淚液和抗炎藥。早期的人工淚液是液體藥物，可快速緩解眼部不適，但其潤滑效果短暫。相反，高粘度的人工淚液，如加入了聚乙二醇、聚丙醇、甘油、或玻璃質(zhì)酸的人工淚液可在眼睛里保留時間更長。
艾爾建的Refresh和愛爾康的Systane為全球主要兩大人工淚液銷量產(chǎn)品。對于中度至重度干眼癥的治療通常需要采用抗炎癥藥物。從2019年九大干眼癥藥物銷售額來看，艾爾建的Restasis（0.05%環(huán)孢素滴眼液）獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷。在主要5款抗炎類處方藥里，有3款是不同濃度的環(huán)孢素（圖6）。
環(huán)孢素是一種高度特異性的免疫調(diào)節(jié)劑，主要影響T細(xì)胞，減少其炎癥因子的釋放，同時還能通過上調(diào)T細(xì)胞凋亡相關(guān)通路的活性來促進(jìn)T細(xì)胞凋亡。但含有環(huán)孢素滴眼液的依從性差，主要是由于部分患者出現(xiàn)眼部灼傷感等副作用導(dǎo)致。
新一代抗炎藥物有P2Y2受體小分子激動劑，可刺激眼表液體和粘蛋白的分泌，使得淚膜更接近正常狀態(tài)；還有一款LFA-1小分子拮抗劑Xiidra（2016年上市），可阻斷LFA-1與ICAM-1的相互作用，從而降低T細(xì)胞活性，減少細(xì)胞因子的分泌。
目前國內(nèi)唯一一款獲批了的干眼癥抗炎藥物是興齊眼藥的茲潤，為0.05%環(huán)孢素滴眼液，于2020年6月NMPA獲批上市?，F(xiàn)在，抗炎藥物已有多靶點(diǎn)涌現(xiàn)，包括Oyster Point Pharma開發(fā)的Varenicline鼻內(nèi)噴劑，一種a4/b2煙堿性乙酰膽堿（nAChRs）激動劑，以及轉(zhuǎn)讓給和鉑醫(yī)藥的Tanfanercept，一種可溶性腫瘤壞死因子a受體1（TNFRA1）的片段。另外在研的靶點(diǎn)還有DNASE I, PPARD, TRPM8, p-糖蛋白等。
圖6. 2019年九大干眼癥藥物銷售額（百萬美元）[10]
3基因治療
隨著對眼科疾病遺傳學(xué)的研究不斷深入，許多由基因突變引發(fā)的疾病可考慮用基因治療來解決，如視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良、無脈絡(luò)膜癥（X染色體上的CHM基因突變）、色盲（70-80%的病人具有CNGB3和CNGA3突變）、Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）和X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥（XLRS）等。2017年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個基因療法，即為由Spark Therapeutics研發(fā)的luxturna。此項療法針對由RPE65基因突變導(dǎo)致的遺傳性視網(wǎng)膜病。目前的基因療法主要是導(dǎo)入功能正常的基因，從而恢復(fù)基因編碼的蛋白正常表達(dá)。由于眼部屬于免疫豁免區(qū)域，故而在眼中使用腺相關(guān)病毒或慢病毒載體遞送基因療法不會導(dǎo)致免疫反應(yīng)（圖7）。
圖7. 眼科基因療法示意圖[11]
除了使用腺病毒包裹目的基因的療法以外，眼科領(lǐng)域還有小核酸藥物以及CRISPER藥物。2018年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Editas公司使用CRISPR/Cas9技術(shù)針對CEP290基因突變的基因療法。該療法巧妙的去除CEP290基因中的IVS26突變，恢復(fù)正常CEP290基因表達(dá)，成功恢復(fù)了Leber先天性黑蒙癥10型患者的視力。
未來，隨著科學(xué)研究的深入，越來越多的眼病相關(guān)靶點(diǎn)會被發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)新藥物將會進(jìn)入市場，滿足更多患者的需求。同時，已有藥物也會不斷被優(yōu)化，對于病人使用越來越友好。
參考資料：
[1]https://finance.sina.com.cn/stock/stockzmt/2021-01-17/docikftssan7498085.shtml
[2]https://baijiahao.baidu.com/s?id=1695719560632564418&wfr=spider&for=pc
[3] https://www.chyxx.com/industry/202104/946835.html
[4]https://tech.sina.cn/2020-05-31/detail-iircuyvi5900641.d.html?vt=4
[5] https://med.sina.com/article_detail_103_1_32334.html
[6] https://www.beovuhcp.com/molecule
[7] https://www.drugtimes.cn/2021/02/22/2f56a433c4/
[8] https://www.shangyexinzhi.com/article/3375215.html
[9] https://www.aisoutu.com/a/1462668
[10]https://zhuanlan.zhihu.com/p/180317423?ivk_sa=1024320u
[11]https://finance.sina.com.cn/stock/stockzmt/2021-01-17/doc-ikftssan7498085.shtml
來源：Internet
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