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1961年，首次報(bào)道了使用固體分散體提高難溶性藥物的溶出和生物利用度的應(yīng)用前景，至今幾十年里，固體分散體在難溶性藥物增溶方面獲得了廣泛的研究。那么，固體分散體是什么呢？根據(jù)API與聚合物材料的存在形式的不同，是否存在亞類？本文將帶你一探究竟。

 

01固體分散體的亞型

 

固體分散體涵蓋了一系列不同的配方，所有的配方均含有分散在惰性基質(zhì)的藥物。固體分散體亞型的形成，來(lái)源于其組成成分API與聚合物的物理形態(tài)差異造成的。藥物或以結(jié)晶的形式，亦或無(wú)定形的形式，或以分子的形式分散在聚合物材料中，聚合物材料又可能為結(jié)晶或者無(wú)定形性質(zhì)，由此說(shuō)來(lái)，固體分散體就存在六種亞型，見(jiàn)表1。

 

表1. 按藥物和載體的物理形態(tài)劃分固體分散體亞型

 

 

圖1. 示意圖描繪了固體分散體中藥物分子的三種不同分子排列。*表1主要說(shuō)明了每種固體分散體亞型的組成及其穩(wěn)定性特征。在1-3型中，載體是結(jié)晶的；在類型4-6中，載體是無(wú)定形的。請(qǐng)注意，每種類型都會(huì)存在一些分子分散的藥物（反映藥物在聚合中的固有溶解性），來(lái)源：參考文獻(xiàn)1

 

固體分散體根據(jù)藥物在聚合物中的分子排列和聚合物的物理性質(zhì)進(jìn)行分類。從表1和圖1可知，固體分散體中，藥物分子在聚合物中的溶解度存在飽和的情況，藥物可以：

①部分溶解于聚合物，而過(guò)量藥物以結(jié)晶形式混懸在聚合物中；

 

②部分溶解于聚合物，而過(guò)量藥物以無(wú)定形形式混懸在聚合物材料中；

 

③以分子形式完全溶解于聚合物中。

 

02玻璃與無(wú)定形分散體

 

一般藥物以無(wú)定形顆?；蛘叻肿有问椒稚?，所制備固體分散體稱之為無(wú)定形固體分散體。聚合物存在無(wú)定形或者結(jié)晶型，由此形成的藥物，以分子形式分散的固體分散體分別為玻璃溶液和固體溶液。

 

在此處有必要解釋一下，玻璃與無(wú)定形的區(qū)別，方便大家理解為什么藥物無(wú)定形分散體，在無(wú)定形聚合物中稱之為玻璃溶液？

 

 

圖2. 固體藥物無(wú)定形熱力學(xué)相圖，來(lái)源：參考文獻(xiàn)2

 

圖2為描述分子體積隨溫度降低而變化的示意圖，冷卻時(shí)熵和焓的變化也很明顯。圖2顯示了，材料在熔化溫度（Tm）、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）和考茲曼溫度（TK）所對(duì)應(yīng)物質(zhì)狀態(tài)。熔體的快速冷卻導(dǎo)致產(chǎn)生過(guò)冷液體，在玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）下，冷卻速度超過(guò)松弛速度，材料形成玻璃。

 

一般認(rèn)為玻璃態(tài)和過(guò)冷液態(tài)都屬于無(wú)定形態(tài)，過(guò)冷液態(tài)是一種粘度較低的平衡態(tài)，玻璃態(tài)是一種粘度較大、且具有一定硬脆性的非平衡狀態(tài)，兩者以玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為分界線。一般玻璃化轉(zhuǎn)變?yōu)椴ＡB(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)檫^(guò)冷液態(tài)，這樣的轉(zhuǎn)變會(huì)影響無(wú)定形固體分散體的穩(wěn)定性，也就表明了制備固體分散體的目標(biāo)是形成無(wú)定形態(tài)中的玻璃態(tài)，也就解釋了藥物以無(wú)定形分子分散在無(wú)定形聚合物中，形成的固體分散體稱之為玻璃溶液。

 

表2. 過(guò)冷液態(tài)與玻璃態(tài)性質(zhì)比較，來(lái)源：參考文獻(xiàn)2

 

 

03固體分散體各亞型及其關(guān)系

 

Type1：藥物以結(jié)晶形式分散在結(jié)晶的聚合物中，稱之為低共熔混合物，由圖3所示。藥物和聚合物在熔融狀態(tài)可混溶，以合適比例混合均勻，在最低共熔點(diǎn)冷卻時(shí)，藥物與聚合物同時(shí)析晶，藥物以微晶形式均勻分散在聚合物材料中。有人稱之為兩組分緊密而惰性的物理混合物，但是另有人認(rèn)為低共熔熔點(diǎn)的降低表明了兩組分間的相互作用。

 

藥物以細(xì)碎的微晶分散，藥物表面積增大，提高了藥物的溶出速率。代表聚合物如：PEG、尿素等。

 

 

圖3. 簡(jiǎn)單低共熔系統(tǒng)的相圖。在共晶成分Y下，藥物和載體同時(shí)固化為細(xì)小結(jié)晶組分的混合物；來(lái)源：參考文獻(xiàn)3

 

Type3和Type36是制備固體分散體最理想的狀態(tài)，藥物以分子的形式分散在聚合物材料中，理論上聚合物中的藥物的粒度最小化至分子級(jí)別，粒度減小，提高化合物表面積，有利于化合物的溶出，溶出速率大于無(wú)定形顆粒混懸的固體分散體。但是這種類型的固體分散體一般采用低載藥量的形式，過(guò)多的聚合物的使用不利用后續(xù)處方的開(kāi)發(fā)。

 

一般對(duì)于載藥量的篩選原則是，保證固體分散體穩(wěn)定性的前提下，盡量少用聚合物，當(dāng)然聚合物的用量與藥物無(wú)定形穩(wěn)定性、聚合物的種類、載藥量、工藝以及外界環(huán)境（比如水分），密切相關(guān)。

 

通過(guò)增加固體分散體中的藥物濃度，來(lái)實(shí)現(xiàn)更高的潛在藥物劑量，但同時(shí)伴隨著額外的穩(wěn)定性問(wèn)題。含有高于結(jié)晶溶解度的藥物的固體分散體在熱力學(xué)上不穩(wěn)定，并且可能通過(guò)成核和顆粒生長(zhǎng)分離形成多相系統(tǒng)，即根據(jù)載體的物理性質(zhì)的差異轉(zhuǎn)變成type1或type4型固體分散體。在無(wú)定形溶解度（type2或type5）之上，固體分散體最初通過(guò)兩種不同的機(jī)制進(jìn)行相分離。在亞穩(wěn)態(tài)區(qū)域內(nèi)，通過(guò)成核和晶核的生長(zhǎng)發(fā)生相分離。

 

然而，在不穩(wěn)定區(qū)域，固體分散體自發(fā)相分離。在自發(fā)相分離的情況下，由于藥物分子周圍的聚合物濃度低，預(yù)計(jì)會(huì)迅速發(fā)生結(jié)晶。溶解度極限的位置，取決于針對(duì)特定藥物所使用的載體，如果在制造或儲(chǔ)存過(guò)程中制備非均相混合物，則相分離可能會(huì)在低于無(wú)定形溶解度的情況下發(fā)生。

 

 

圖4.  描述了在固體分散體中增加藥物負(fù)載與物理穩(wěn)定性相關(guān)性。單個(gè)藥物分子由黃色三角形表示，并存在于載體基質(zhì)（綠色）中；來(lái)源：參考文獻(xiàn)1

 

04結(jié)語(yǔ)

 

總之，本文通過(guò)聚合物與藥物所處的物理狀態(tài)，把制備的固體分散體分為6個(gè)亞型。其中，type1-3以晶體聚合物的聚合物為基質(zhì)所制備的固體分散體，已經(jīng)很少研究。Type6為理想狀態(tài)的固體分散體的形態(tài)，可以算得上是“人間理想的白月光”，type4則為相對(duì)而言比較失敗的制備結(jié)果，但是也不能排除對(duì)于化合物溶出的提高。綜合來(lái)看，type5才是符合實(shí)際，且易于制備的固體分散體類型。

 

參考文獻(xiàn):

 

1.Strategies to Address Low Drug Solubilityin Discovery and Development

2.晶體藥物研發(fā)理論與實(shí)際（第五章 藥物無(wú)定形）

3. Water-Insoluble Drug Formulation（18 Development of Solid Dispersion for Poorly Water-Soluble Drugs ）