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當(dāng)前，在我國(guó)仿制藥制劑的開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，溶出曲線的價(jià)值之爭(zhēng)一直未有停歇。本文在此，就溶出曲線的價(jià)值進(jìn)行討論。

 

一引言

 

在正式討論之前，筆者提出3個(gè)問(wèn)題：

 

1. 參比制劑的各個(gè)批次，BE是否等效？

 

這個(gè)問(wèn)題似乎比較傻，甚至外行。參比制劑的各個(gè)批次之間怎么會(huì)不等效？不等效豈不是每批都要做BE？因此，參比制劑各個(gè)批次之間，是等效的。

 

2. 參比制劑的各個(gè)批次之間，BE為什么等效？

 

這個(gè)問(wèn)題看上去是廢話，沒(méi)有什么好回答的。因?yàn)閰⒈戎苿└鱾€(gè)批次用的是同一個(gè)處方工藝，同一條生產(chǎn)線，并且上市前已經(jīng)進(jìn)行多批次的工藝重現(xiàn)性試驗(yàn)，生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可重現(xiàn)。因此，說(shuō)白了各個(gè)批次做出來(lái)的藥品是一模一樣的。

 

3.  如果自制制劑和參比制劑也是一模一樣的，那么BE會(huì)不會(huì)等效？

 

想必這個(gè)問(wèn)題最大的疑問(wèn)和爭(zhēng)議是，什么樣的自制制劑才算與原研一模一樣？！筆者想解釋一下，在這里什么叫“一模一樣”。

 

兩個(gè)藥品（本文中藥品及藥物僅指口服固體制劑）的形狀，顏色，大小等等外觀屬性一模一樣，不算一模一樣；只有內(nèi)在屬性一模一樣，才算一模一樣。藥品的內(nèi)在屬性一致，生物等效性（BE，bioequivalence）是現(xiàn)行通用的衡量指標(biāo)。

 

BE是研究藥物吸收的程度和速度的。藥物的吸收，確實(shí)與體內(nèi)各種環(huán)境相關(guān)，但是藥物如何吸收，這是創(chuàng)新藥的工作重點(diǎn)。仿制藥的工作重點(diǎn)，是做出與參比制劑一樣的藥物。如果自制和參比制劑做得一模一樣，那么應(yīng)該是：既然自制與參比一模一樣，那么參比怎么吸收，自制就怎么吸收；不需要知道參比制劑的吸收受什么影響，在哪里吸收。只需要把自制制劑和參比制劑做得一模一樣。

 

二溶出曲線的價(jià)值

 

1.  區(qū)分力的概念

 

溶出曲線究竟是做什么的？在這里嘗試解釋一下。筆者通過(guò)百度找到了兩張兒童玩具的圖片。玩法不再介紹。

 

每一個(gè)模具都有特定的形狀，模塊只有符合這個(gè)形狀，才能順利的放入模具中。但是，如果模具的直徑特別大，模塊未必需要符合這個(gè)形狀，就可以通過(guò)（如下圖）。

 

 

因此，只有使用一個(gè)非常合適的模具，才能保證篩選出所需的模塊（如下圖）。由圖可見(jiàn)，通過(guò)五角星的模塊可以篩選出一系列相同的五角星。通過(guò)了這個(gè)五角星模具，篩選出來(lái)的東西，都是一模一樣的五角星，這是有效的篩選。

 

 

上文提到的“模具論”，直徑過(guò)大的圓，就是沒(méi)有區(qū)分力的曲線，就像很多公開(kāi)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的溶出檢測(cè)方法，這樣的溶出方法無(wú)法區(qū)分不同藥品之間的差異；而真正的有區(qū)分力的曲線，是那個(gè)五角星模具。有區(qū)分力的曲線，可以篩選出一模一樣的產(chǎn)品。

 

筆者認(rèn)為，理想的有區(qū)分力的曲線，是一段以零級(jí)狀態(tài)釋放的曲線。因?yàn)榱慵?jí)釋放是可以區(qū)分釋放速度的理想狀態(tài)。實(shí)際工作中，有區(qū)分力的曲線，通常是一條30-60min內(nèi)逐步釋放出85%以上藥物的曲線（本文中不對(duì)此進(jìn)行贅述）。

 

2.  區(qū)分力的價(jià)值

 

這條有區(qū)分力的曲線是做什么的？

 

從“模具論”中可以得到結(jié)論：一條好的有區(qū)分力的曲線，可以控制產(chǎn)品的質(zhì)量。在實(shí)際藥品開(kāi)發(fā)的應(yīng)用中，這條曲線可以區(qū)分藥物的釋放速度。釋放速度是與吸收相關(guān)的本質(zhì)質(zhì)量屬性，只有把釋放速度做成一模一樣，才能保證內(nèi)在屬性一模一樣。

 

藥物釋放速度受到的影響是多重的，原料藥晶型，原料藥粒徑，輔料型號(hào)，輔料來(lái)源，以及制劑的工藝等等，等等。換言之，上述全部的處方工藝因素，最終可以集中反映在藥物的釋放速度上。

 

溶出曲線可以區(qū)分出釋放速度。是的，一條好的溶出曲線，就是那樣神奇，她可以把藥物從原料到輔料，到制備工藝，各個(gè)模塊的關(guān)鍵內(nèi)容，都反映出來(lái)。你找到了那條曲線，就找到了綜合衡量?jī)煞N藥物質(zhì)量的天平，這個(gè)天平有多精密，你做出來(lái)的制劑就有多一致。不夸張的講，這條曲線是一條“破案”的線索，她能幫助你偵查出原研藥物的處方工藝。

 

總結(jié)一下：一條好的溶出曲線可以集中反映某一藥物幾乎全部的處方工藝特征。這條曲線找得好，你將獲得一個(gè)能夠在吸收本質(zhì)上與原研一模一樣的處方工藝。

 

當(dāng)然，完全有可能使用與原研制劑溶出不一樣的產(chǎn)品，獲得生物等效性合格的仿制藥。完全可以不依靠溶出曲線獲得合格的仿制藥，那是高手中的戰(zhàn)斗機(jī)，因?yàn)樗ㄋ└静恍枰酪粋€(gè)衡量原研特征的尺子，不需要知道原研的處方工藝特征，僅需要根據(jù)原研的原料和PK參數(shù)就可以設(shè)計(jì)處方工藝，理論上可以。理論上不把仿制藥和原研做的一模一樣，存在著實(shí)現(xiàn)生物等效的可能。（但這個(gè)時(shí)候需要經(jīng)過(guò)BE研究來(lái)調(diào)整處方，體外溶出比較研究已無(wú)意義，何去何從由研究者自行決定）

 

3. 溶出曲線和體內(nèi)的關(guān)系

 

如前所述，溶出曲線并非用于模擬體內(nèi)吸收，僅僅是能夠確認(rèn)兩種制劑的一致性。某一內(nèi)在屬性一致，就像參比制劑不同批次的質(zhì)量一致一樣。

 

因此，不要再去查藥物的吸收部位，然后苦苦研究您的人工胃液人工腸液人工十二指腸結(jié)腸直腸液了，溶出曲線不是用來(lái)模擬體內(nèi)環(huán)境的（而且筆者甚至看到過(guò)模擬人工X液去比溶出，預(yù)BE失敗的。當(dāng)然啦，人工這個(gè)液那個(gè)液又未必有區(qū)分力）。

 

FDA的指導(dǎo)原則《Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System》，翻譯成中文是《基于BCS分類(lèi)的口服速釋固體制劑生物利用度及生物等效性豁免》。筆者并不了解FDA對(duì)這一指導(dǎo)原則的具體操作方案，但根據(jù)漢語(yǔ)意思的理解，溶出曲線比對(duì)的成功，是作為BE豁免的依據(jù)，而不是繼續(xù)進(jìn)行BE研究的依據(jù)。這是基于對(duì)溶出曲線可以作為衡量產(chǎn)品質(zhì)量一致的理念。

 

當(dāng)然有各種個(gè)案，例如高變異的藥物（實(shí)際上高變異藥物已經(jīng)使用四周期把統(tǒng)計(jì)學(xué)的問(wèn)題解決了，因此我們往往看到高變異的反而B(niǎo)E過(guò)得多。往往，不是很多，不要拿這個(gè)拍我），還有其他的例如首過(guò)效應(yīng)很大的藥物，還有一些生物利用度非常低的藥物（筆者認(rèn)為首過(guò)很大的藥物和生物利用度非常低的藥物并不適合用BE評(píng)價(jià)，在此文中不做討論），等等。

 

怎樣做出兩種生物等效的藥品，在于處方工藝的篩選優(yōu)化，這是制劑工藝學(xué)的精華；如何不經(jīng)BE試驗(yàn)就能證明藥物具有內(nèi)在質(zhì)量一致性，這是質(zhì)量方法學(xué)的精華。QbD的原則在于：現(xiàn)有Q，后有D。Q和D一樣重要；但是對(duì)于仿制藥來(lái)講，這個(gè)Q，只有是參比真相Q，才能有后面的仿制成功D。

 

三贈(zèng)言

 

到這里，相信否定溶出曲線這種價(jià)值的人是絕大多數(shù)了，筆者把最后的三點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)和感悟留給少數(shù)的肯定和迷惑的人：

 

1. 為什么要進(jìn)行多條曲線的研究？

 

從接觸溶出曲線開(kāi)始，筆者漸漸領(lǐng)悟到了溶出曲線的價(jià)值。正因?yàn)檎J(rèn)為溶出曲線的價(jià)值如此，筆者一直認(rèn)為找到一條曲線就夠了，因?yàn)槟菞l曲線已經(jīng)可以精密的衡量出兩種制劑的等價(jià)與否。事實(shí)上也確實(shí)如此，一般來(lái)說(shuō)，使用一條有區(qū)分力的曲線把F2對(duì)好了，其他的曲線也沒(méi)有問(wèn)題了。

 

直到筆者做了一個(gè)在兩條有區(qū)分力的介質(zhì)中得到結(jié)果不一樣的項(xiàng)目。

 

這個(gè)品種和很多品種一樣，在ABC多個(gè)介質(zhì)中都有區(qū)分力，筆者就像往常一樣，挑了其中一條，做處方工藝開(kāi)發(fā)。在A介質(zhì)中對(duì)到70多了，感覺(jué)沒(méi)問(wèn)題了，檢下其他介質(zhì)吧，小試就能交差了。沒(méi)有想到，在B介質(zhì)中，對(duì)不上。

 

再用一個(gè)玩具模型論述下。

 

     

 

左側(cè)模塊往右側(cè)模具中放，是可以通過(guò)篩選的，盡管模具缺了一個(gè)角。從嚴(yán)格的意義上講，左側(cè)模塊的本質(zhì)屬性與右側(cè)模具還是有細(xì)微的差距。

 

多條有區(qū)分力溶出曲線的價(jià)值，就是讓模具的邊盡可能的多。藥物的本質(zhì)信息的展示，在一定程度上，與曲線（有區(qū)分力）的條數(shù)正相關(guān)。

 

但溶出曲線并非多多益善，3-5條也已經(jīng)達(dá)到了目的，再多會(huì)徒增工作量。溶出曲線過(guò)多，就會(huì)造成過(guò)度區(qū)分。正如常常出現(xiàn)的一個(gè)問(wèn)題：“參比制劑在我們選擇的介質(zhì)中，各批次都不相似”。

 

因?yàn)槟x的這條介質(zhì)，是一個(gè)40邊型，不太容易對(duì)得上。參比的要求沒(méi)有這么高。

 

但1條不可以。1條的風(fēng)險(xiǎn)高于4條。但是4條的風(fēng)險(xiǎn)和40條可能差不多。

 

多個(gè)介質(zhì)的意義，在于增加天平的精密度。一條萬(wàn)萬(wàn)不可，會(huì)有假象。（不是為了模擬體內(nèi)多個(gè)生理環(huán)境?。?/span>

 

2. 為什么推薦使用生理pH的介質(zhì)做溶出曲線研究？

 

由于溶出曲線與體內(nèi)環(huán)境的模擬沒(méi)有關(guān)系，因此，溶出曲線并不需要使用生理pH介質(zhì)。但為什么FDA推薦的介質(zhì)往往是生理pH范圍內(nèi)的呢？筆者認(rèn)為，是因?yàn)槿梭w的生理pH太寬了，從1覆蓋到7.8，也沒(méi)剩下什么pH了。

 

有興趣的同仁可以去找一下FDA公布的溶出曲線，有的溶出曲線，就是不在生理pH值范圍內(nèi)進(jìn)行研究，有的品種不但不在生理pH值范圍內(nèi)進(jìn)行溶出曲線研究，而且還使用了大量的表面活性劑。

 

溶出曲線的選擇，與生理pH并無(wú)關(guān)系，您選了一條含10%SDS的5M鹽酸，能夠把產(chǎn)品區(qū)分開(kāi)，就是有區(qū)分力的曲線。

 

3. 關(guān)于漏槽條件

 

有區(qū)分力的曲線和漏槽條件并無(wú)關(guān)系。理論上講，漏槽條件做出來(lái)的曲線，往往沒(méi)有區(qū)分力。筆者也聽(tīng)到過(guò)把介質(zhì)條件做成漏槽條件附近，有區(qū)分力的曲線，但筆者相信那是因?yàn)橛捎谥苿┑馁x型，改變了API的漏槽特征。

 

綜上全文，溶出曲線的價(jià)值，不在于模擬體內(nèi)環(huán)境，在于體外的質(zhì)量控制，最有體內(nèi)價(jià)值的質(zhì)量控制。

 

并不存在體內(nèi)外相關(guān)的介質(zhì)，溶出曲線本來(lái)就是用來(lái)區(qū)分藥物的體外質(zhì)量的。對(duì)于仿制藥來(lái)講，研究溶出曲線，并不是為了研究體內(nèi)外相關(guān)性，僅僅是為了研究仿制藥與原研藥的相似性。