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［摘要］長(zhǎng)效注射劑不僅要符合注射劑一般質(zhì)控要求，還需結(jié)合其釋放機(jī)制和制劑特點(diǎn)進(jìn)行針對(duì)性的質(zhì)量研究與控制。本文對(duì)已上市長(zhǎng)效注射劑（化學(xué)藥品）的藥學(xué)信息進(jìn)行總結(jié)分析，提出對(duì)此類制劑質(zhì)量控制的一般考慮，為研發(fā)者提供相關(guān)產(chǎn)品的質(zhì)控思路。

1概述

長(zhǎng)效注射劑（ ｌｏｎｇ-ａｃｔｉｎｇ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ， ＬＡＩ）通常經(jīng)皮下或肌內(nèi)注射等途徑給藥，在注射位點(diǎn)形成藥物儲(chǔ)庫發(fā)揮長(zhǎng)效釋放作用［１－２］。ＬＡＩ能夠在幾天至幾個(gè)月內(nèi)持續(xù)釋放藥物，其優(yōu)點(diǎn)是降低給藥頻率、簡(jiǎn)化藥物治療方案、藥動(dòng)學(xué)波動(dòng)較小、不良反應(yīng)更少。但ＬＡＩ的應(yīng)用存在一些局限性，如需就醫(yī)給藥、注射部位疼痛和紅斑、可能存在劑量突釋、不同制劑間的變異等［３］。正因?yàn)榇嬖谶@些臨床或者藥學(xué)開發(fā)方面的挑戰(zhàn)，從最早的ＬＡＩ上市３０多年以來，只有２０多種ＬＡＩ化學(xué)藥品上市，主要用于抗精神病、激素治療和戒毒等領(lǐng)域。按照釋放機(jī)制化學(xué)藥品類ＬＡＩ大致可分為３類：①原料藥緩釋，其原料藥一般水溶性較差，通過原料藥緩慢的溶解和釋放發(fā)揮緩釋作用。②輔料緩釋，其釋放機(jī)制是輔料在給藥部位緩慢持續(xù)擴(kuò)散或降解，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)原料藥長(zhǎng)效釋放。③藥物自凝集緩釋，其機(jī)制是原料藥在體內(nèi)凝集形成凝膠狀藥物儲(chǔ)庫發(fā)揮長(zhǎng)效釋放作用［２］。經(jīng)初步統(tǒng)計(jì)，自１９８６ 年以來共上市２６ 種化學(xué)藥品類ＬＡＩ，其中包括８種肽類藥物，基本信息見表１。

從以上數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，ＬＡＩ臨床適應(yīng)證的應(yīng)用相對(duì)較窄，加之現(xiàn)有緩釋技術(shù)及材料發(fā)展的局限性，限制了此類制劑的上市數(shù)量。 目前ＬＡＩ產(chǎn)品已開始逐步向抗腫瘤和抗艾滋病等適應(yīng)證領(lǐng)域擴(kuò)展，未來產(chǎn)品應(yīng)用前景可能會(huì)更廣闊。 由于產(chǎn)品研發(fā)難度大、開發(fā)周期長(zhǎng)，已有ＬＡＩ均在國外首次上市，國內(nèi)自主研發(fā)經(jīng)驗(yàn)與能力相對(duì)欠缺。 本文主要針對(duì)化學(xué)藥品ＬＡＩ進(jìn)行探討，疫苗佐劑和生物制品不在此處論述。基于國內(nèi)ＬＡＩ開發(fā)研究基礎(chǔ)薄弱的現(xiàn)狀，結(jié)合自身實(shí)際審評(píng)工作，提出ＬＡＩ質(zhì)量控制的一般考慮，以期為研發(fā)和申報(bào)提供借鑒。

2質(zhì)量控制的一般考慮

ＬＡＩ 的開發(fā)應(yīng)遵循ＩＣＨ Ｑ８的基本思路，基于擬定適應(yīng)證的疾病特點(diǎn)和用藥需求確定產(chǎn)品目標(biāo)質(zhì)量概況（ＱＴＰＰ），進(jìn)而確定影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（ＣＱＡ），通過原輔包控制、生產(chǎn)工藝控制、中間體控制、終產(chǎn)品質(zhì)量控制等多種手段，保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠。除需要滿足常規(guī)注射劑的基本質(zhì)量要求， 如性狀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、裝量或者含量均勻度、細(xì)菌內(nèi)毒素和無菌等，ＬＡＩ的質(zhì)量控制還應(yīng)結(jié)合其自身釋放特點(diǎn)、制劑特性等，進(jìn)行針對(duì)性的質(zhì)量研究與控制，主要研究?jī)?nèi)容一般包括下列內(nèi)容。

ICH Q14最新分析方法開發(fā)和Q2分析方法驗(yàn)證

藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系建立、實(shí)施及案例分享

２．１原料藥相關(guān)質(zhì)量控制  

原料藥的基本理化性質(zhì)決定了此類制劑開發(fā)策略的選擇，普通制劑通常會(huì)選擇原料藥穩(wěn)定且溶解度較好的類型。 而原料藥緩釋機(jī)制的ＬＡＩ 一般開發(fā)為注射用混懸液，其往往選擇水溶性差但是熱力學(xué)穩(wěn)定的原料藥，通過混懸液中原料藥顆粒在體內(nèi)緩慢溶解和釋放發(fā)揮長(zhǎng)效作用，因此與原料藥溶解度相關(guān)的鹽型、晶型和粒徑分布是控制的關(guān)鍵。

產(chǎn)品開發(fā)中應(yīng)充分研究原料藥的成鹽類型，加強(qiáng)影響鹽型的關(guān)鍵工藝參數(shù)控制，確保鹽型和比例的一致，并通過多種技術(shù)手段確認(rèn)鹽型的準(zhǔn)確、穩(wěn)定。對(duì)于含結(jié)晶水的原料藥，除常規(guī)水分檢測(cè)外，應(yīng)通過多種檢測(cè)方法論述結(jié)晶水的個(gè)數(shù)，如單晶衍射、熱分析等。晶型方面需關(guān)注混懸注射劑中原料藥的實(shí)際晶型，并進(jìn)行適當(dāng)控制。常規(guī)采用 Ｘ 射線粉末衍射對(duì)晶型進(jìn)行定性分析。此外，通過性狀、單晶 Ｘ 射線衍射法、熱分析、紅外光譜、拉曼光譜、顯微鏡觀察等方法也可以進(jìn)一步分析、確證和控制晶型。晶型穩(wěn)定性的研究也非常重要，應(yīng)關(guān)注與生產(chǎn)工藝、配伍操作等對(duì)晶型穩(wěn)定及轉(zhuǎn)晶的影響，如研磨、配液、輻照滅菌、凍干等。當(dāng)原料藥存在混晶的情況，應(yīng)開發(fā)混晶定量檢測(cè)的方法，并研究晶型比例對(duì)體內(nèi)外釋放行為的影響。

原料藥混懸制劑粒徑及粒徑分布測(cè)定有多種方法，目前主流采用激光粒度儀測(cè)定，常見濕法測(cè)定。濕法測(cè)定中分散介質(zhì)、分散時(shí)間、振搖強(qiáng)度、循環(huán)參數(shù)等均可能對(duì)原料藥實(shí)際粒子形態(tài)及檢測(cè)結(jié)果產(chǎn)生影響，在實(shí)際藥學(xué)研究工作中要注意對(duì)粒徑檢測(cè)方法的驗(yàn)證，確保方法準(zhǔn)確可靠，重點(diǎn)關(guān)注分散樣品的穩(wěn)定性、均一性以及檢測(cè)方法的精密度和準(zhǔn)確度。此外，通過掃描電子顯微鏡（ＳＥＭ）和光學(xué)顯微鏡等技術(shù)對(duì)顆粒形態(tài)進(jìn)行考察，也是粒徑研究的重要輔助手段。

對(duì)于藥物自凝集類ＬＡＩ，這類產(chǎn)品是由原料藥自身交聯(lián)或者水合在體內(nèi)形成凝膠儲(chǔ)庫從而發(fā)揮緩釋作用，如醋酸蘭瑞肽注射液和注射用醋酸地加瑞克。 其與原料藥本身的交聯(lián)特性相關(guān)的質(zhì)量參數(shù)均應(yīng)作為質(zhì)量控制的重點(diǎn)。 以注射用醋酸地加瑞克為例，要控制肽類原料藥醋酸地加瑞克的初級(jí)和次級(jí)結(jié)構(gòu)、凝集狀態(tài)；關(guān)注配伍藥液各關(guān)鍵理化指標(biāo)的控制，包括藥物濃度、性狀、復(fù)溶時(shí)間、光密度、黏度等； 此外，還應(yīng)進(jìn)行凝膠動(dòng)力學(xué)和釋放度的相關(guān)研究［５］。

２．２ 輔料相關(guān)質(zhì)量控制

用于注射途徑的輔料，在滿足藥用要求的前提下，通常需要對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素和微生物限度進(jìn)行控制。 輔料緩釋的ＬＡＩ屬于典型的通過制劑技術(shù)達(dá)到緩釋效果的制劑類型，主要類型包括微球、植入劑、聚合物溶液和油溶液等，緩釋基質(zhì)通常選擇可生物降解的丙交酯乙交酯共聚物（ＰＬＧＡ）、乙交酯共聚物（ＰＬＡ） 或油類。目前已上市的１８種輔料緩釋的ＬＡＩ中，選擇ＰＬＧＡ作為緩釋輔料的有１５種，占比超過８０％。

ＰＬＧＡ是一種可生物降解的聚合物，在人體內(nèi)能夠降解成丙交酯和乙交酯分子。根據(jù)其聚合程度可分為多種型號(hào)。ＰＬＧＡ的聚合物組成（ 丙交酯-乙交酯比例）、重均分子量、分子量分布、ＰＬＧＡ結(jié)構(gòu)（ 如線性或星形-分支ＰＬＧＡ） 等均可能影響藥物體內(nèi)釋放行為［６ － ７］， 開發(fā)中應(yīng)評(píng)估不同型號(hào)（ 如７５２５和５０５０等）、不同特性ＰＬＧＡ對(duì)于微球載藥量、粒徑分布以及釋放度的影響。考慮到穩(wěn)定性期間ＰＬＧＡ可能會(huì)發(fā)生水解導(dǎo)致分子量降低，進(jìn)而影響其他輔料特性，因此還應(yīng)充分評(píng)估其對(duì)穩(wěn)定性末期制劑產(chǎn)品質(zhì)量的影響，特別關(guān)注釋放度及其可能引起的體內(nèi)行為差異。結(jié)合臨床試驗(yàn)批次數(shù)據(jù)以及穩(wěn)定性放置考察結(jié)果，合理制定輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。為更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量，必要時(shí)可以考慮將ＰＬＧＡ的分子量控制納入制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。油類作為緩釋輔料的品種較少，以氟維司群注射液為例，蓖麻油是影響氟維司群擴(kuò)散和吸收的關(guān)鍵輔料，建議嚴(yán)格蓖麻油的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)注影響釋放的關(guān)鍵指標(biāo)（ 如脂肪酸組成、黏度、游離脂肪酸、水分等） 控制。

２．３ 釋放度

釋放度是ＬＡＩ 常規(guī)質(zhì)控項(xiàng)目。ＬＡＩ通常采用多點(diǎn)法制定溶出限度，一般包括早期表征突釋、表征產(chǎn)品性能穩(wěn)定以及表征釋放完全的時(shí)間點(diǎn)。 研發(fā)者應(yīng)當(dāng)積累臨床期間，特別是關(guān)鍵臨床批次的溶出曲線數(shù)據(jù)，采用更多取樣點(diǎn)充分表征ＬＡＩ的體外釋放行為。 最終根據(jù)多批臨床樣品的溶出曲線，確定限度標(biāo)準(zhǔn)。 應(yīng)積累臨床批次的生物利用度數(shù)據(jù)，如果釋放行為顯著影響生物利用度，設(shè)置的釋放度限度應(yīng)能剔除生物利用度不好的批次。

應(yīng)結(jié)合釋放機(jī)制開發(fā)釋放度方法，釋放度方法應(yīng)對(duì)可能影響體內(nèi)釋放行為的關(guān)鍵理化特性和工藝參數(shù)具備一定的區(qū)分力，如原料藥緩釋ＬＡＩ的原料藥粒徑分布、形態(tài)、晶型以及混晶比例， 輔料緩釋ＬＡＩ的輔料分子量、類型和組成比例，自凝集 ＬＡＩ的藥液濃度等。 如滅菌工藝可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，釋放度方法也應(yīng)對(duì)不同滅菌工藝參數(shù)具有一定區(qū)分力。 鼓勵(lì)研發(fā)者選擇更多的物料特性及工藝參數(shù)進(jìn)行全面的篩選研究，以加深對(duì)產(chǎn)品性能的了解。

ＬＡＩ 與常規(guī)釋放度研究最大的差異在于較長(zhǎng)的釋放時(shí)間。這對(duì)于藥物本身、釋放度試驗(yàn)裝置以及釋放介質(zhì)都提出了新的要求：①應(yīng)充分證明藥物在介質(zhì)中的穩(wěn)定性能夠支持釋放度試驗(yàn)的開展，以保證溶出度結(jié)果的定量準(zhǔn)確。②藥典收載的多種釋放裝置應(yīng)用于ＬＡＩ中有其各自的優(yōu)缺點(diǎn)。槳法和籃法是較為常用的方法，與往復(fù)筒法相似，長(zhǎng)期釋放研究介質(zhì)揮發(fā)的影響可能較大，而且這類裝置需要大量的溶出介質(zhì)。流通池法具有較好的重現(xiàn)性和區(qū)分力，但設(shè)備昂貴且長(zhǎng)期釋放研究（ 如１ ～ ６個(gè)月） 對(duì)設(shè)備具有挑戰(zhàn)。監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)了多種非藥典ＬＡＩ 釋放度檢測(cè)方法， 如透析池法、轉(zhuǎn)瓶法、搖床法等［８］。這些方法屬于非標(biāo)準(zhǔn)化的檢測(cè)方法，設(shè)備參數(shù)的調(diào)整可能會(huì)引入較大偏差。例如用搖床法使用不同形狀和材質(zhì)（ 吸附性能不同） 的孵育容器、釋放介質(zhì)以及搖晃強(qiáng)度均會(huì)對(duì)藥物釋放產(chǎn)生影響，這些由試驗(yàn)方法引入的偏差甚至能夠掩蓋處方和工藝變化帶來的體外釋放行為的差異［９］。③ ＬＡＩ體外釋放度檢測(cè)時(shí)間較長(zhǎng)，需要確保試驗(yàn)期間釋放介質(zhì)無菌，如注射用艾塞那肽微球的釋放試驗(yàn)長(zhǎng)達(dá)５２ｄ，其釋放介質(zhì)中使用的疊氮化鈉能夠發(fā)揮一定的抑菌作用。

非藥典釋放度方法開發(fā)時(shí)應(yīng)關(guān)注試驗(yàn)條件考察，包括裝置振搖方式、釋放容器差異、樣品加入和取樣方法等。 應(yīng)考察不同實(shí)驗(yàn)室、試驗(yàn)裝置略有差異、方法參數(shù)適當(dāng)變化等多種條件對(duì)釋放度檢測(cè)的影響，進(jìn)一步確認(rèn)方法的適用性及耐用性。 例如，混懸型ＬＡＩ取樣的樣品溶液中可能含有藥物的不溶性顆粒，需要離心或過濾分離不溶性顆粒，并評(píng)估不溶性顆粒返回介質(zhì)對(duì)釋放度檢測(cè)結(jié)果的影響［１０］。 表２ 總結(jié)了部分已上市 ＬＡＩ的釋放度檢測(cè)方法。

通過已上市品種釋放度方法的梳理，ＬＡＩ的釋放度最長(zhǎng)取樣時(shí)間一般達(dá)到３ｄ以上， 最長(zhǎng)可達(dá)１個(gè)月以上。 與給藥周期相比，一般釋放度取樣時(shí)間較給藥周期短，但也有部分產(chǎn)品釋放度取樣時(shí)間與藥品給藥周期基本一致， 如Ｚｙｐｒｅｘａ Ｒｅｌｐｒｅｖｖ®和Ｚｏｌａｄｅｘ Ｄｅｐｏｔ®。還有產(chǎn)品釋放度取樣時(shí)間較給藥周期更長(zhǎng)，如２０１７年獲批的注射用艾塞那肽微球給藥周期為１周，但是釋放度取樣時(shí)間長(zhǎng)達(dá)５２ｄ。取樣時(shí)間是體外釋放度良好控制方法的重要參數(shù)。ＬＡＩ 研發(fā)者在釋放度檢測(cè)方法的開發(fā)過程中，一般希望能夠建立體外?體內(nèi)相關(guān)性（ＩＶＩＶＣ），以期通過釋放度 ＩＶＩＶＣ 的建立量化制劑在體內(nèi)的釋放和吸收，并作為有效的質(zhì)控方法支持在臨床開發(fā)的后期或上市后處方變更的生物等效性豁免。但由于藥物在體內(nèi)行為的復(fù)雜性及體外釋放度方法的局限性， 使得體外釋放度 ＩＶＩＶＣ 的建立具有較大挑戰(zhàn)。體外釋放度方法作為質(zhì)控手段，應(yīng)關(guān)注區(qū)分力研究，包括關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性等［１１ － １２］。研究篩選取樣時(shí)間短、穩(wěn)定可靠的釋放度方法，不僅減少試驗(yàn)時(shí)間和成本，也能夠提高企業(yè)后續(xù)生產(chǎn)、放行的效率。

２．４ 無菌和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查

作為注射途徑的ＬＡＩ，無菌及細(xì)菌內(nèi)毒素均為藥典明確要求的質(zhì)控項(xiàng)目。 對(duì)于某些特殊類型的ＬＡＩ，如植入劑和微球制劑由于其所用緩釋輔料通常水溶性較差，常規(guī)僅能檢測(cè)該類制劑表面的無菌和細(xì)菌內(nèi)毒素情況，制劑內(nèi)部則無法檢測(cè)，因此需關(guān)注制劑整體的染菌情況已有研究顯示采用溶劑二甲基亞砜可完全溶解微球，球內(nèi)無菌和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查方法可行?；鞈乙旱模蹋粒芍苿┰纤幩苄砸草^差，也應(yīng)關(guān)注原料藥顆粒內(nèi)部無菌和內(nèi)毒素檢測(cè)問題。應(yīng)注意所選擇的檢測(cè)方法經(jīng)過了適當(dāng)?shù)姆椒▽W(xué)驗(yàn)證，特別關(guān)注稀釋溶劑對(duì)樣品檢測(cè)的干擾。

２．５ 其他  

混懸型ＬＡＩ儲(chǔ)存過程中會(huì)形成松散沉積物，需關(guān)注可重懸浮性，對(duì)顆粒的分散和凝集狀態(tài)進(jìn)行研究。 混懸液還需要考慮配套針頭的通針性， 在滿足通針性要求的前提下盡可能使用細(xì)的針頭減輕患者疼痛。 輔料緩釋型ＬＡＩ制備過程中可能使用有機(jī)溶劑，制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)設(shè)置相應(yīng)的殘留溶劑控制項(xiàng)目。 對(duì)于使用專用給藥裝置的產(chǎn)品，還需要關(guān)注給藥裝置功能性的研究，例如預(yù)充針的最大注射力等。 有些植入劑需要特殊的藥械給藥，藥械部分可能需要由醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心進(jìn)行審評(píng)。

3小結(jié)

ＬＡＩ作為一類可延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、減少給藥次數(shù)、改善患者順應(yīng)性的制劑，正在成為國內(nèi)外新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。開發(fā)者應(yīng)結(jié)合原料藥基本理化性質(zhì)、臨床使用特點(diǎn)、目標(biāo)應(yīng)用人群等全面分析選擇ＬＡＩ作為目標(biāo)制劑開發(fā)的合理性和可行性。將質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念融入整體開發(fā)策略，特別關(guān)注ＬＡＩ釋放機(jī)制的設(shè)計(jì)與研究，基于釋放機(jī)制建立質(zhì)控前移的思路，根據(jù)ＬＡＩ質(zhì)控的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，評(píng)估原輔包和生產(chǎn)工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并明確控制策略。通過評(píng)價(jià)歷史批次的波動(dòng)或者試驗(yàn)設(shè)計(jì)更寬范圍的變化，更全面評(píng)價(jià)關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，這些研究工作也有助于更好理解產(chǎn)品特性，支持臨床期間以及上市后變更研究。