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按照總局關(guān)于落實(shí)《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)的意見》的通告，在開展一致性評價(jià)過程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)需以參比制劑為對照，全面深入的開展比對研究。包括處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、晶型、粒度和雜質(zhì)等主要藥學(xué)指標(biāo)的比較研究，其中溶出試驗(yàn)被作為關(guān)鍵的評判指標(biāo)，以提高體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的成功率。對于符合《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則》的品種，還會(huì)允許該藥品生產(chǎn)企業(yè)采取體外溶出試驗(yàn)的方法進(jìn)行一致性評價(jià)，可見溶出度試驗(yàn)是仿制藥一致性評價(jià)中的重中之重。

指導(dǎo)原則：為規(guī)范指導(dǎo)國內(nèi)仿制藥一致性評價(jià)工作，國家藥品審評中心（CDE）相繼頒布了《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》與《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》，分別用于指導(dǎo)溶出度檢查與溶出曲線比較。最新2022年4月，CDE還發(fā)布了《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉中溶出曲線研究條件的問答（征求意見稿）》，用于指導(dǎo)上市后多種藥學(xué)變更情形的溶出度試驗(yàn)，建議至少在三種溶出介質(zhì)（pH1.2、pH4.5、pH6.8）中進(jìn)行研究。如標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)（指注冊標(biāo)準(zhǔn)所用介質(zhì)）與以上介質(zhì)不同，需增加在標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中的溶出曲線研究。對于溶解度受pH 值影響較大的藥物，可能還需要在更多種 pH 值的溶出介質(zhì)中進(jìn)行考察。

主要技術(shù)：國內(nèi)仿制藥溶出的一致性評價(jià)絕大多數(shù)采用差異因子（f1）與相似因子（f2）來比較受試制劑與參比制劑兩條曲線是否一致，f1值越接近0，f2值越接近100，則認(rèn)為兩條曲線相似。當(dāng)受試制劑和參比制劑在15 分鐘溶出量均≥85%時(shí)，則認(rèn)為兩者溶出相似，無需進(jìn)行f2 的比較。評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)很簡單也很明確，難點(diǎn)是如何把握溶出趨勢來調(diào)整相似因子。溶出速度同樣遵循一定的原理，應(yīng)用最廣泛的是固體藥物溶解速度方程為Noyes-Whitney方程：

式中，K-溶出速度常數(shù)；Cs-固體藥物的飽和溶度；C-溶液主體中藥物溶度；S-溶出界面積。

首先理解溶出試驗(yàn)的基本原理，如圖1：

圖1：固體制劑溶出原理示意圖

固體制劑在吸水后崩解分散成為無數(shù)個(gè)固體單元，這一階段主要是藥物從固體制劑表面溶解，形成溶出固體邊界層，這主要受藥物本身性質(zhì)影響。藥物不斷進(jìn)入到溶出介質(zhì)后會(huì)形成飽和溶液層，再由飽和溶液層向周圍擴(kuò)散，直至完全溶出，這一階段主要受溶出的條件影響。所以，藥物前期的溶出速度與崩解快慢以及崩解程度有密切關(guān)系，固體制劑完全崩解后，后期溶出速度則主要受擴(kuò)散層的擴(kuò)散控制，因此，調(diào)整溶出快慢有以下兩種思路：

藥物本身：從藥物本身性質(zhì)入手，有以下幾種調(diào)節(jié)方向：

（1）固體單元的粒徑：自研與原研片重相同，對于重量相同的固體藥物，粒徑越小，表面積越大，溶出速度增加。

（2）固體內(nèi)部孔隙率：自研與原研體積一般大致相同，相同體積大小的固體藥物，內(nèi)部孔隙率越高，表面積越大，溶出速度增加。

（3）輔料類型：某些品種使用較多疏水性輔料，在制粒后形成疏水性較強(qiáng)的顆粒狀，為了減少和避免在溶出介質(zhì)中結(jié)塊，可加入潤濕劑來改善固體粒子的分散度，比如有些品種中加入適當(dāng)表面活性劑，來增加溶出界面，有利于提高溶出速度。

（4）疏水性藥物：對于疏水性藥物粉末，藥物從邊界層進(jìn)入溶液層較慢，將藥物微粉化可以作為增加溶出速度的考察思路，固體分散體也是基于這一原理提高難溶性藥物的溶出速度。

溶出條件：從溶出條件入手，參照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，能夠調(diào)節(jié)的空間有限。

（1）溶出介質(zhì)的性質(zhì)：溶出介質(zhì)條件根據(jù)指導(dǎo)原則配制和使用，《中國藥典》規(guī)定溶出介質(zhì)應(yīng)使用新鮮配制并經(jīng)脫氣的溶出介質(zhì)，溶出介質(zhì)的性質(zhì)還受到關(guān)鍵輔料的影響，某些輔料溶于介質(zhì)后改變介質(zhì)的黏度、PH等，這也是關(guān)鍵輔料用量會(huì)影響溶出速度的因素之一。

（2）溶出介質(zhì)的體積：在測定溶出速度時(shí)，要求有足夠大體積的溶出介質(zhì)。根據(jù)取樣體積和時(shí)間點(diǎn)，有補(bǔ)液和不補(bǔ)液兩種取樣方式，選用何種方式需滿足漏槽條件，一般所用樣品全部溶出后的最終濃度在溶解度10%-20%，才能滿足漏槽條件。

（3）擴(kuò)散系數(shù)：溫度升高，擴(kuò)散速度加快從而加快藥物的溶出速度。在測定溶出速度時(shí)要嚴(yán)格控制溫度，避免由于溫度不準(zhǔn)而造成的影響。

（4）擴(kuò)散層厚度：擴(kuò)散層厚度與攪拌速度有關(guān)，當(dāng)測定溶出速度時(shí)，一定要控制攪拌速度，攪拌速度越高，藥物溶出速度越快，同時(shí)卻能降低區(qū)分力，攪拌速度應(yīng)優(yōu)化選擇，保證有足夠區(qū)分力。

例子1：例如某品種制粒大小對片劑溶出度的影響：

例子2：不同壓片力對片劑溶出度的影響：

結(jié)語：在實(shí)際工作中，對于藥物本身的因素，往往需要通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)獲得穩(wěn)定可重現(xiàn)的參數(shù)范圍，該范圍需要有一定的耐用性，即不要因?yàn)槲⑿∽兓淖內(nèi)艹鏊俣取τ谌艹鰲l件影響因素，則恰恰相反要求精準(zhǔn)性，即任何影響溶出速度的微小變化都需要得到控制。