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Abstract: Characterization of human parvovirus B19 and its effects on the safety of blood/blood products were systemically analyzed, and foreign safety control strategies of human parvovirus B19 were described. It provides a valuable reference for the establishment of relevant standards and guidelines in China, which ensures the viral safety of blood/blood products.

 

Key words: human parvovirus B19; blood/blood products; safety; screen

 

血液制品的病毒安全性是血液制品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，各國技術(shù)法規(guī)、指南都有嚴(yán)格的要求和規(guī)定。研究證明B19(Human Parvovirus B19，B19)可通過血液傳播，對血液制品的病毒安全性帶來挑戰(zhàn)。本文通過系統(tǒng)分析B19的特征，B19對血液制品安全性的影響和國外對B19的風(fēng)險(xiǎn)控制策略，探討我國對血液制品B19污染控制的風(fēng)險(xiǎn)管理。

 

1  B19的基本概況

 

1.1  病毒特性

 

B19是一種DNA 病毒，由一線狀單鏈DNA和衣殼構(gòu)成；DNA鏈約5.5 kb，含正鏈和負(fù)鏈各50%；衣殼蛋白VP1、VP2、VP3 為其結(jié)構(gòu)蛋白，另有非結(jié)構(gòu)蛋白Ns1[1]。B19無脂包膜，直徑小(約19 nm)，具有良好的理化耐受性。病毒分為三種基因型，其中基因I型為原型分離株，基因II型包括A6、Lili株及相關(guān)分離株，基因Ⅲ型包括A9株及相關(guān)分離株[2]。

 

1.2  流行病學(xué)

 

B19 感染普遍存在，兒童、孕婦、造血功能障礙和免疫缺損者為易感人群。傳播途徑以呼吸道、飛沫為主，也能通過血液/血液制品傳播。國外研究發(fā)現(xiàn)，大約40%～60%的成年人都曾感染過B19，5歲以下兒童及20 歲以上成人其陽性率分別為2%和49%[3]。1991年，王綺云報(bào)道了我國有B19感染，正常育齡婦女陽性率為29.2%，兒童為9%[4]。

 

1.3  B19感染風(fēng)險(xiǎn)

 

經(jīng)血液/血液制品傳播B19，可能導(dǎo)致抵抗力弱的新生兒、嬰幼兒及老人引起貧血危象，造成造血細(xì)胞的損傷；對于造血功能障礙或低下和免疫缺陷的人群，可引發(fā)多臟器多系統(tǒng)疾患[5]。孕婦感染B19 后對胚胎的致死性強(qiáng)于致畸性，可引起流產(chǎn)、死產(chǎn)和水腫型死胎[6]。

 

1.4  B19檢測方法

 

1.4.1  抗體檢測技術(shù)  抗體檢測是目前B19感染臨床診斷和流行病學(xué)調(diào)查的主要方法，通常使用商用 ELISA試劑盒、 Western Blot 或免疫熒光法對B19特異IgM、IgG抗體進(jìn)行檢測。上述方法不能檢測出處于“窗口期”的病毒攜帶者，容易造成漏檢。

 

1.4.2  抗原檢測技術(shù)  B19抗原檢測的有效方法較少，從最初的對流免疫電泳試驗(yàn)到受體介導(dǎo)的血細(xì)胞凝集測定法(RHA)。上述方法操作簡便、快速且經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，適用于大規(guī)模的樣本篩查，但靈敏度和特異性低。

 

1.4.3  核酸擴(kuò)增檢測技術(shù)(NAT)  NAT能有效縮短“窗口期”，特異性強(qiáng)，靈敏度高，常用于B19感染急性期及慢性期的病人、獻(xiàn)血者/獻(xiàn)血漿者血液的篩查。實(shí)時(shí)定量核酸擴(kuò)增(Q­PCR)是目前最常用的技術(shù)。NAT在歐美發(fā)達(dá)國家已經(jīng)作為血液制品生產(chǎn)過程中檢測 B19載量的一種在線控制措施。

 

2  B19對血液制品安全性的影響

 

2.1  B19在獻(xiàn)血/獻(xiàn)漿者人群中的感染情況

 

相關(guān)研究報(bào)道顯示，1999年­2015年期間，我國獻(xiàn)血者人群中B19DNA陽性率在0.40%～6.33%[7-­12]。

 

1994年，Lefrère等首次報(bào)道了B19在血液制品中的感染[13]。國內(nèi)相關(guān)研究顯示[14-18]，對單人份血漿、混合血漿及靜注人免疫球蛋白、人凝血因子Ⅷ、人凝血酶原復(fù)合物、人纖維蛋白原的B19 DNA 檢測結(jié)果呈現(xiàn)出不同的情況，其中混合血漿和凝血因子類產(chǎn)品陽性檢出率較高，白蛋白和球蛋白類產(chǎn)品未檢出陽性情況，混合血漿病毒載量在102～109 IU·mL-1范圍。

 

2.2  血液制品生產(chǎn)過程對B19的病毒滅活與去除

 

目前我國相關(guān)技術(shù)法規(guī)和指南對血液制品生產(chǎn)工藝均要求進(jìn)行病毒滅活或去除。已經(jīng)證明人血白蛋白和免疫球蛋白的制造工藝中的低溫乙醇工藝及壓濾工藝，對B19有良好的去除能力[19]。凝血因子類產(chǎn)品為大分子蛋白，分子形狀不規(guī)整，原料血漿中可能污染的B19通常隨著血液制品生產(chǎn)過程中逐級分離提取過程進(jìn)入凝血因子類大分子蛋白的組份中，導(dǎo)致該類產(chǎn)品污染風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他類血液制品。因此，《中國藥典》自2005版起，要求凝血因子類產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中應(yīng)采用經(jīng)批準(zhǔn)的方法去除和滅活脂包膜和非脂包膜病毒[20]。我國目前上市的凝血因子類產(chǎn)品通常采用經(jīng)典的物理或化學(xué)方法，結(jié)合膜過濾法與主體分離純化工藝，對血漿蛋白活性幾乎無影響，且病毒去除譜廣，對B19的風(fēng)險(xiǎn)控制提供了進(jìn)一步的安全保障[21]。

 

3  國外部分國家或機(jī)構(gòu)對B19的風(fēng)險(xiǎn)控制策略

 

3.1  血液篩查

 

日本自20世紀(jì)90年代末開始對獻(xiàn)血者進(jìn)行B19抗原篩查，并對檢測方法進(jìn)行了不斷優(yōu)化[22]。德國從2000年開始對所有獻(xiàn)血者進(jìn)行B19DNA檢測[23]。

 

3.2  原料血漿篩查

 

3.2.1  美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)  FDA于2009年建議在小規(guī)?；鞚{的條件下對原料血漿進(jìn)行B19DNA檢測，試劑應(yīng)涵蓋目前已知的所有基因型，同時(shí)需要對檢測方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，棄掉B19載量高的血漿，使混合血漿中B19病毒載量控制在＜104 IU·mL-1[25]。

 

3.2.2  歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)  2004年，EMA要求用于生產(chǎn)凝血因子類產(chǎn)品和抗D免疫球蛋白的血漿在混合血漿時(shí)應(yīng)進(jìn)行B19 DNA檢測，要求B19載量控制在＜104 IU·mL-1[26]?！队幍洹?2021版)中也有同樣的要求。

 

3.2.3  世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)  2005年，WHO 在“用于血漿蛋白分離的人血漿制備和控制推薦意見”中，推薦對原料血漿實(shí)施病毒篩查，篩查包括HBV、HCV、HIV、HAV、B19[27]。為保證檢測結(jié)果一致性以及規(guī)范檢測試劑的質(zhì)量，WHO建立了B19檢測的國際標(biāo)準(zhǔn)、第三代人細(xì)小病毒B19核酸國際標(biāo)準(zhǔn)品和第一代人細(xì)小病毒B19 核酸分型國際參考品[28，29]。

 

3.2.4  國際血漿蛋白治療協(xié)會(huì)(PPTA)  2003年，PPTA提出將核酸檢測B19載量作為一種在線控制措施，混合血漿中B19DNA含量不能超過105 IU/mL，并在2013年將此標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整為104 IU·mL-1 [30]。

 

4  結(jié)語

 

B19具有經(jīng)輸血/血液制品輸注傳播的風(fēng)險(xiǎn)，國外采用NAT篩査控制B19病毒載量。目前的研究表明，我國原料血漿中存在B19 污染情況，盡管國家對血液制品生產(chǎn)過程均要求具有特定病毒滅活/去除工藝，依然需要高度關(guān)注相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。可基于獻(xiàn)血漿者與血液制品安全性的系統(tǒng)研究，鼓勵(lì)相關(guān)企業(yè)盡快開發(fā)B19DNA檢測的商業(yè)化血源性篩查試劑，在此基礎(chǔ)上參照國外的風(fēng)險(xiǎn)控制策略，逐步建立和完善我國相關(guān)技術(shù)要求，以最大限度降低和消除血液制品B19病毒污染及傳播風(fēng)險(xiǎn)。

 

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