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摘  要 / Abstract

在藥品和醫(yī)療器械評價中，利用真實世界數(shù)據(jù)開展研究得到各國政府監(jiān)管決策機構的重視，各國相繼出臺政策法規(guī)支持采用這類研究證據(jù)來評估產(chǎn)品的安全性和有效性。真實世界數(shù)據(jù)多源異構，開展高質(zhì)量的真實世界數(shù)據(jù)研究需要多學科共同參與。在真實世界藥品和醫(yī)療器械療效比較研究中，當內(nèi)對照難以獲得時，設置合適的外對照有助于結果的合理解讀和促進證據(jù)轉(zhuǎn)化。

In the evaluation of drugs and medical devices,regulatory departments in various countries pay increasing attention to studies using real-world data,and have successively developed policies and regulations for applying real-world evidence to the safety and effectiveness evaluation of medical products.Real-world data are multi-source and heterogeneous,and conducting high-quality studies using these data involves multiple disciplines.In real-world drug and medical device comparative effectiveness research,when internal controls are not available,using an appropriate external control will be helpful for result and evidence transformation.

關 鍵 詞 / Key words

真實世界數(shù)據(jù)；外對照；藥品/ 醫(yī)療器械評價；療效比較研究

real-world data; external control; drug and medical device evaluation; comparative effectiveness research

01 引    言

真實世界證據(jù)(real-world evidence，RWE)可以作為隨機對照臨床試驗(randomized controlled trial，RCT)證據(jù)的補充，已逐漸受到公共衛(wèi)生管理部門、醫(yī)療機構、科研院所、藥品生產(chǎn)銷售企業(yè)和患者等各方的共同關注[1]，并催生出系列政策法規(guī)[2]。真實世界數(shù)據(jù)(real-world data，RWD)既可以來自臨床實踐，也可以來自家庭及社區(qū)等常規(guī)收集的數(shù)據(jù)[3-5]。隨著信息技術的發(fā)展，基于RWD研究的成本降低，研究可行性增大[4]。

在基于RWD的研究中合理設置對照是控制偏倚的關鍵，當研究內(nèi)對照(internal control，IC)缺失或者不充分時，可以在研究之外尋找補充替代的對比組，稱為外對照(external control，EC)[5]，又稱為外對比(external comparator)或合成對照(synthetic control)[6]。本文將概述EC相關法規(guī)和指南主旨、數(shù)據(jù)基礎及EC的設置原則，進而對基于RWD的研究及EC應用進行案例解析，以期為藥品和醫(yī)療器械研發(fā)和評估中RWE的結果解讀及質(zhì)量評價提供參考依據(jù)。

02 指南對外對照設置的要求

世界各國在進行衛(wèi)生決策時所使用的證據(jù)逐漸多元化，基于RWD的研究在美國、中國和歐洲等國家和地區(qū)已受到政府監(jiān)管機構的重視，相繼出臺了法規(guī)或指南[5,7-9](表1)，旨在鼓勵和指導RWD的應用與評估，從而規(guī)范開展基于RWD的研究，產(chǎn)生高質(zhì)量的RWE來補充RCT研究證據(jù)，提高藥品、醫(yī)療器械研發(fā)和審批效率，滿足市場對突破性應用或新療法的需求，以及加快上市后有效性和安全性評估[10]。

針對EC設置的法規(guī)最初由美國政府制定，隨后其他國家也出臺了相應的政策。主要包括：①《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇314章126節(jié)(21 CFR 314.126)[21]，規(guī)定美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)在新藥上市審批中必須依據(jù)高質(zhì)量臨床研究證據(jù)，分析方法描述應充分，并設置良好的對照；②國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH)E10[22]，為臨床試驗對照組的選擇提供指南。在此基礎上，F(xiàn)DA于2010～2020年起草制定了EC設置指南[23]，指導醫(yī)療產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)在特殊情況下(如：罕見病、重癥等)充分利用EC評估產(chǎn)品的干預效果。

03 外對照數(shù)據(jù)來源、形式與特點

RWD和EC可以有共同的來源，如病歷登記、醫(yī)保數(shù)據(jù)、電子病歷等[24]。除此之外，RWD的來源還包括社交媒體及患者驅(qū)動研究網(wǎng)絡(patient-powered research networks，PPRN)，如針對多發(fā)性硬化癥的“加速痊愈計劃”(Accelerated Cure Project)，與研究人員共享3000多例患者病歷信息及生物樣本[25]。EC還可以來自臨床試驗原始數(shù)據(jù)或基于文獻的二次數(shù)據(jù)，形式上可以是整合后的標準參照對比(benchmark comparators)，也可以是個體數(shù)據(jù)水平對比(individual-level comparators)[23,26]。按時間軸上與試驗組的重合關系可以分為三種外對照：歷史外對照(historical EC)、同期外對照(contemporaneous EC)及混合外對照(hybrid EC)[5]。各種數(shù)據(jù)來源都有其優(yōu)缺點(表2)。

RWD和EC數(shù)據(jù)來源廣泛，并且數(shù)據(jù)類型和結構差異性大，在利用RWD開展研究時，需要在醫(yī)學倫理和信息安全的法律框架下，以信息技術為支撐，根據(jù)醫(yī)學問題制定研究設計和統(tǒng)計分析計劃，并對統(tǒng)計結果給予合理的解釋，因此跨學科合作至關重要。

04 外對照設置案例分析

4.1 設置外對照的條件

藥品和醫(yī)療器械評估需要臨床試驗提供詳實可靠的證據(jù)支持。試驗設計中通常需要設置對照控制干預之外的影響因素，如疾病自然病程、安慰劑效應及選擇偏倚等。IC與干預組來自同一目標總體，且在相同的干預時間里接受了對照處理，如安慰劑對照、陽性干預對照、劑量對比和空白對照[23]。臨床研究設計中應優(yōu)先考慮設置IC，但在一些特殊的臨床研究場景中，設置IC不可行或者IC不充分時，可以選擇EC。這類特殊情況包括：①設置安慰劑對照不可行或不符合倫理要求；②缺乏可用的陽性干預方式作對照；③疾病預后明確；④處理效應顯著且客觀，與干預措施間存在非常強的時間關聯(lián)，且不受試驗各方主觀意志影響；⑤EC與干預組間臨床特征相近，變異小，專業(yè)上可認為來自同一總體；⑥其他影響干預效果的因素已知[23]。

4.2 設置外對照的研究案例

鑒于設置EC知曉度低且較難實現(xiàn)，目前EC應用和報告還比較少見，常見于單臂研究和病例系列研究，且這類研究常需要效應量有非常顯著的臨床意義，而干預效果評價往往需要具備較豐富的專業(yè)知識。如實體瘤評價標準[30]中的總緩解率(overall response rate，ORR)和緩解持續(xù)時間(duration of response，DOR)，對于缺少專業(yè)背景知識的患者及其家屬而言不易理解，阻礙干預藥物的推廣與應用。在這種情況下，EC的設置可使試驗結果更容易理解。下面通過案例，說明EC在藥品和醫(yī)療器械評估中提高證據(jù)可靠性方面的價值。

2019年6月1日，F(xiàn)DA批準Zolgensma(一種基因替代療法)用于治療嬰兒型脊髓性肌萎縮癥(SMA)。SMA是一種由基因突變引起的罕見病，預后差，未經(jīng)治療的患兒在24個月大時要么死亡，要么需要永久性機械通氣?；谝?3例歷史病例數(shù)據(jù)為EC的Ⅲ期單臂試驗，F(xiàn)DA評估了Zolgensma治療SMA的有效性。一階段試驗2019年3月截止，主要療效指標為30秒以上不通氣存活比例，試驗組與對照組分別為90%和25%，即試驗組90%可以不需要機械通氣存活，而歷史外對照只有25%可以免于機械通氣，治療效果顯著；二階段試驗中19例患兒繼續(xù)接受治療7.9～15.4月，結果67%的患兒生存達到14個月月齡，較歷史對照組提高42%，并且47%的患兒可以脫離機械通氣，達到無支撐坐姿，提高了患兒的生存質(zhì)量，而這個評價指標在歷史對照組中為0[32](表3)。

該案例為單臂試驗設置了歷史EC，是平行隨機對照試驗的補充替代，使得試驗結果更加容易解讀[26]。當干預效應量不具備顯著的臨床意義，但是達到中等強度實際意義時，EC提高了證據(jù)和決策的可靠性，從而有利于研究成果轉(zhuǎn)化，服務社會。

4.3 設置外對照藥物審批部分成果

隨著RWD方法學持續(xù)更新，RWE在醫(yī)療產(chǎn)品的評價和監(jiān)管決策中得到前所未有的應用，其價值逐漸得到認可，其中外對照的使用也得到了重視。表4列出了過去20年間美國FDA和歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)基于設置EC的相關研究批準的藥品情況[23,33]，共計50種藥品，外對照類型有自然史隊列(24個)、基線對照(15個)、已完成的臨床研究(5個)、既往文獻數(shù)據(jù)(4個)、同期臨床試驗(1個)和混合對照(1個)。

05 小結和展望

當前，利用RWD設置EC產(chǎn)生RWE的應用場景主要集中在罕見病和惡性腫瘤等領域。通過設置EC產(chǎn)生RWE輔助臨床研究，能夠?qū)⑹茉囌哒心紨?shù)量減少約50%，研究費用和耗時均有中等以上程度的降低。未來，設置EC的臨床研究可以進一步拓展到其他研究領域，提升其實用價值，加速研發(fā)進程，使病患盡早得到有效治療[34]。

高質(zhì)量的流行病學研究需要嚴格控制偏倚，在基于RWD的研究中設立EC是提高研究質(zhì)量的方法之一，可以增強研究結果的解釋性，便于科研機構、生產(chǎn)企業(yè)及監(jiān)管機構以此為依據(jù)評估藥品及醫(yī)療器械臨床應用的有效性和安全性，加快產(chǎn)品研發(fā)速度，并加強上市后長期評價和監(jiān)測，為人群健康服務提供科學保障。真實世界證據(jù)正在改變整個醫(yī)藥健康行業(yè)，優(yōu)化并豐富臨床干預方式，改進臨床研究設計。因此，應加強設置EC的真實世界研究的方法學及臨床實證研究，從而提供充分的證據(jù)支持我國藥品和醫(yī)療器械研發(fā)和監(jiān)管決策。