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在產(chǎn)品管理中，生命周期概念越來越受到重視，它關(guān)注的是產(chǎn)品從投資到運營，最后到退休的整個過程的總成本，圖1。對于分析方法，近年來制藥人士對這一概念的興趣越來越大。一般而言，分析方法的生命周期包括設(shè)計、開發(fā)、驗證（包括儀器驗證、連續(xù)方法性能驗證和方法轉(zhuǎn)移）以及方法的最終失效。ICH和美國藥典在相關(guān)的章節(jié)中對分析方法生命周期進行了討，美國藥典驗證專家小組已經(jīng)提出了一個新的通則“<1220>分析方法生命周期”，發(fā)表在美國藥典論壇PF43(1)。

 

 

1975年科學(xué)文獻首次提到了生命周期管理的概念。隨后幾年人們對這一概念越來越感興趣，導(dǎo)致越來越多的科學(xué)出版物提到生命周期管理。如圖2所示，在科學(xué)網(wǎng)上搜索出940篇文章。在制藥領(lǐng)域化學(xué)分析方法，使用“生命周期管理”和“制藥”這兩個術(shù)語進行的搜索產(chǎn)生了58篇文章，第一篇文章發(fā)表于2003。將“生命周期管理”的數(shù)據(jù)庫搜索細化到科學(xué)類“化學(xué)分析”的網(wǎng)絡(luò)中，數(shù)據(jù)庫中識別出14篇文章。

 

圖2. 根據(jù)《科學(xué)網(wǎng)》1990-2016年引文數(shù)量，用于搜索“生命周期”（白條）或“生命周期”和“制藥*”（陰影條）

 

分析方法生命周期包括基于質(zhì)量設(shè)計的方法開發(fā)、驗證和操作使用，如圖3。FDA的工業(yè)設(shè)計指南和ICH的Q8、Q9、Q10、Q11和Q12將生命周期模型應(yīng)用于分析方法，從科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用中獲得知識，用于持續(xù)改進和保證方法產(chǎn)生數(shù)據(jù)的質(zhì)量，這其中包括了將分析方法生命周期管理應(yīng)用到GMP生產(chǎn)相關(guān)的分析方法開發(fā)、改進、驗證、轉(zhuǎn)移和維護活動。

 

圖3. 分析方法生命周期管理 

 

2016年至2017年兩年期間，美國藥典的驗證專家在PF上發(fā)表了四篇與分析方法生命周期相關(guān)的重要文章：

 

“分析程序的生命周期管理：方法開發(fā)、程序性能鑒定和程序性能驗證”

 

“適用性：決策規(guī)則和目標測量不確定度”

 

“分析控制策略”

 

“分析目標概要：整個分析生命周期的結(jié)構(gòu)和應(yīng)用”。 

 

這四篇文章中基本概括了關(guān)于分析方法生命周期中的一些重要概念，本文結(jié)合目前美國藥典論壇、專業(yè)雜志發(fā)表的關(guān)于生命周期的文章，以及筆者親身經(jīng)歷，細說關(guān)于分析方法的生命周期管理。 

 

1. 分析目標概況（Analytical Target Profile, ATP）

 

分析方法生命周期可以使用一個三階段的概念，與目前工藝驗證技術(shù)保持一致：

 

第1階段：方法設(shè)計和開發(fā)（知識收集、風(fēng)險評估和控制、分析控制策略、知識管理、確認準備）

 

第2階段：分析方法性能確認

 

第3階段：持續(xù)方法性能確認（日常監(jiān)測、分析方法變更）

 

分析方法生命周期的一個基本組成部分是要有一個預(yù)先確定的目標，該目標規(guī)定了分析方法的性能要求。ATP被視為分析方法生命周期的參考點，它是分析方法要求的預(yù)定義記錄。它應(yīng)該在方法開發(fā)之前建立，并與方法的目的相聯(lián)系。

 

ATP的標準應(yīng)基于分析方法的預(yù)期用途?？蛻粢蠡虮O(jiān)管規(guī)范和指南可作為ATP的基礎(chǔ)。如果沒有預(yù)設(shè)外部要求，實驗室應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)姆竭M行定義。對于定量方法，ATP通?；谀繕藴y量不確定度（Target Measurement Uncertainty, TMU），即報告結(jié)果中的最大可接受不確定度。

 

因此，評估方法合規(guī)性的關(guān)鍵是“決策規(guī)則”?？紤]到做出錯誤決定的概率的可接受水平，這些規(guī)則根據(jù)測量的數(shù)量值、其不確定度和規(guī)格限值決定是否接受或拒絕一個產(chǎn)品。

 

根據(jù)方法的預(yù)期用途，方法的要求包括性能標準精度、選擇性、靈敏度、線性和耐用性，但也包括樣品周轉(zhuǎn)時間、通過能力、分析總成本和易操作性。一旦定義了ATP，就需要根據(jù)分析人員的知識選擇最有可能提供符合ATP的分析數(shù)據(jù)的分析技術(shù)。隨后，可通過方法設(shè)計和風(fēng)險評估繼續(xù)分析方法的生命周期。 

 

2. 方法設(shè)計

 

分析方法生命周期管理與方法的設(shè)計有關(guān)。對于成功的方法開發(fā)，了解方法的基本原理是很重要的。需要對分析方法的關(guān)鍵變量以及它們?nèi)绾斡绊懛治龇椒ㄓ谐浞值牧私?。此外，重要的是要在開發(fā)階段考慮收集所有信息，包括樣品制備和標準溶液制備，以確保最終方法適用性和耐用性。因此，方法設(shè)計不僅要考慮ATP，還要考慮分析實驗室的能力和人員教育狀況。 

 

3. 方法開發(fā)

 

方法開發(fā)的策略受到方法設(shè)計決策過程中選擇的分析類型的影響。樣品制備方法的開發(fā)和分析方法同等重要，適用于復(fù)雜樣品的樣品制備方法通常對整個方法的結(jié)果至關(guān)重要。當(dāng)樣品制備方法不理想時，可能會影響到方法的回收率、耐用性、方法轉(zhuǎn)移，甚至縮短分析儀器壽命。 

 

大多數(shù)分析技術(shù)需要分析物的均勻溶液，因此固體樣品的溶解是必要的。只有少數(shù)技術(shù)，如拉曼或近紅外（NIR）光譜，允許直接分析固體樣。樣品制備的進一步的操作可用于減少基質(zhì)成分，并提高整個方法的選擇性。生物分析樣品通常需要對分析物進行進一步的預(yù)濃縮，有時也需要在分析前對結(jié)合物進行分解。 

 

使用儀器直接用于方法開發(fā)。高效液相色譜系統(tǒng)可以是模塊化的，也可以是集成的，并且可以利用等度或梯度溶劑輸送。由于流動相和柱篩選是方法開發(fā)中的一個關(guān)鍵步驟，為進一步優(yōu)化方法條件，儀器系統(tǒng)包括梯度溶劑輸送管理器、溶劑切換閥、帶多柱選擇閥的柱烘箱、自動樣品管理器，檢測器包括光電二極管陣列和質(zhì)譜。不同的檢測器有助于識別分析物，并根據(jù)ATP評估最佳選擇。 

 

傳統(tǒng)方法開發(fā)。方法開發(fā)取決于樣品復(fù)雜性、分析員的經(jīng)驗和直覺、色譜柱和溶劑等材料的可用性以及分離的目標。以前，選擇最終分離的條件通常是跟蹤方法誤差。這種方法耗時，傳統(tǒng)的方法開發(fā)策略在方法失敗的風(fēng)險較高，并且在方法轉(zhuǎn)移或替代方法后，需要廣泛的再驗證，它導(dǎo)致方法成本的增加。 

 

系統(tǒng)方法開發(fā)。與傳統(tǒng)方法相比，一種更系統(tǒng)的方法是使用統(tǒng)計方法和軟件輔助作為快速有效的測試工具。在過去的幾年里，對系統(tǒng)方法開發(fā)策略進行了大量的研究，F(xiàn)DA的“21世紀藥品當(dāng)前良好生產(chǎn)規(guī)范（CGMPS）——基于風(fēng)險的方法”倡議也推薦了一種系統(tǒng)方法。

 

QbD概念可以擴展到分析方法開發(fā)，包括方法目標的定義、風(fēng)險評估、設(shè)計空間的規(guī)范、實施控制策略和持續(xù)改進，以提高方法的耐用性。質(zhì)量風(fēng)險管理（QRM）過程在ICH Q9指南中有詳細描述，包括風(fēng)險評估、風(fēng)險控制和風(fēng)險評審（圖4）。在開發(fā)分析方法的各個階段，可以使用“魚骨”圖或失效模式影響分析（FMEA）和優(yōu)先級矩陣（PM）進行風(fēng)險評估，以評估對方法性能影響最大的因素。

 

圖4. QRM過程概要 

 

基于化學(xué)計量學(xué)的方法開發(fā)。在全因子或部分因子設(shè)計中，進行一組實驗（DOE）。利用統(tǒng)計工具（例如全因子設(shè)計或部分因子設(shè)計、普萊克特-伯曼設(shè)計），可以計算出各因子對分離的影響，并利用數(shù)據(jù)找出一種方法的最佳條件。 

 

建模軟件輔助方法開發(fā)。作為輔助方法開發(fā)的替代方案，軟件輔助可用于預(yù)測選定條件下的色譜圖。專門為RP-HPLC方法開發(fā)而設(shè)計的商用解決方案的示例有Drylab、Fusion L、Chromsword、ACD/Autochrom?；谏倭繉嶒灒@些軟件應(yīng)用程序可以預(yù)測在改變流動相組成、pH、溫度、流速或柱尺寸和粒徑時，預(yù)測反相液相色譜分離中峰的移動情況。

 

基于分析物預(yù)測的方法開發(fā)。高效液相色譜法開發(fā)的另一個策略是基于樣品組分的分子結(jié)構(gòu)或物理化學(xué)性質(zhì)（如logp、logd和pka），以估計其保留率，從而確定最佳分離條件。 

 

4. 方法驗證

 

生命周期的第二階段，需要對分析方法進行性能的驗證。

 

方法性能驗證的目的是確認該方法將按預(yù)期運行，并滿足先前定義的ATP標準。方法驗證中通?？紤]的參數(shù)包括選擇性、線性、準確度、精度、檢測限（LOD）、定量下限和上限（LLOQ和ULOQ）、穩(wěn)定性、回收率、耐用性、矩陣效應(yīng)。它們的相關(guān)性很大程度上取決于ATP。 

 

5. 方法轉(zhuǎn)移

 

在大多數(shù)產(chǎn)品生命周期的某個階段，從開發(fā)、擴大、制造、生產(chǎn)和投產(chǎn)到批準后階段，都會將工藝轉(zhuǎn)移到另一個地點。對于分析方法的轉(zhuǎn)移，也有類似的程序。目前的方法轉(zhuǎn)移包括比較測試、方法聯(lián)合驗證、方法驗證或再驗證或轉(zhuǎn)移豁免作為替代策略。方法轉(zhuǎn)移過程中，應(yīng)當(dāng)進行嚴謹?shù)娘L(fēng)險評估，來確定需要進行對比的參數(shù)。 

 

6. 連續(xù)方法性能驗證

 

方法開發(fā)和驗證完成后，根據(jù)方法生命周期可用的風(fēng)險評估和數(shù)據(jù)建立方法控制策略，然后將該方法用于常規(guī)用途，其中建立對方法性能隨時間變化的連續(xù)監(jiān)測，并可在需要時進行改進。技術(shù)進步與監(jiān)管要求的變化都有可能導(dǎo)致分析方法的變更。

 

作為分析方法生命周期的一個重要方面，性能驗證用于檢查方法在日常使用中的運行方式，以及結(jié)果數(shù)據(jù)是否適合其預(yù)期用途。USP<1010>“分析數(shù)據(jù)-解釋和處理”，提到了對分析性能數(shù)據(jù)進行常規(guī)監(jiān)測的連續(xù)程序，可通過跟蹤實際樣品或標準結(jié)果、系統(tǒng)適用性數(shù)據(jù)趨勢分析、穩(wěn)定性研究的精度評估或參考批次的分析來實現(xiàn)。 

 

7. 適用性概念

 

在分析方法的整個生命周期中，滿足預(yù)先定義的ATP和持續(xù)評估非常重要。為了評估方法性能和驗證過程中獲得的分析方法數(shù)據(jù)的適用性，需要根據(jù)預(yù)設(shè)的ATP進行判斷。

 

儀器和系統(tǒng)的性能也會對分析生命周期產(chǎn)生積極或消極的影響。如果分析系統(tǒng)安裝不正確，環(huán)境不適合儀器或儀器操作不正確，分析數(shù)據(jù)無效。因此，應(yīng)將系統(tǒng)適用性試驗視為分析程序的組成部分。

 

根據(jù)USP<1058>的規(guī)定，分析儀器的合格可被視為數(shù)據(jù)可靠性的基礎(chǔ)。針對QBD原則，通常使用基于“4Q模型”的驗證過程來證明分析儀器適用于目的。4Q模型包括四個階段：DQ是對儀器的要求與儀器制造商的規(guī)范進行比較。訂購和交付系統(tǒng)后，安裝確認（IQ）階段從交付組件的文檔、所有模塊的安裝以及為用戶提供的培訓(xùn)開始。在運行確認（OQ）期間，儀器在標準化條件下進行測試，從而根據(jù)其規(guī)范確認儀器的正確運行。隨后，性能驗證（PQ）根據(jù)良好的科學(xué)實踐論述了儀器在實際使用條件下的適用性。

 

每次新儀器進入實驗室時，都要進行完整的4Q認證過程。在儀器生命周期內(nèi)的特定時間段后，需要對現(xiàn)有儀器進行再驗證，通常與預(yù)防性維護程序相關(guān)聯(lián)，以證明系統(tǒng)仍然適用。此外，當(dāng)儀器的位置發(fā)生變化或進行重大修理或修改時，應(yīng)重復(fù)相關(guān)的IQ、OQ和PQ測試。 

 

8. 方法失效

 

作為方法生命周期的最后階段，其終止也應(yīng)遵循質(zhì)量管理原則。一方面，需要考慮數(shù)據(jù)存儲，特別是在規(guī)范環(huán)境中使用該方法時。然而，越來越多的研究機構(gòu)否認原始數(shù)據(jù)存儲也值得關(guān)注。為了能夠在原始分析方法終止后的幾年內(nèi)重新評估數(shù)據(jù)，還需要考慮相關(guān)軟件的存儲。由于實驗室范圍的變化，一種方法可能被完全終止，或者一種新的方法可能基于結(jié)論，以滿足新定義的ATP要求。如果一個新方法是基于失效的方法，則可以使用早期生命周期的某些部分來啟動新方法。 

 

9. 展望

 

在制藥行業(yè)，實施ICH指南Q8-Q11旨在使目前的藥品開發(fā)和制造方法現(xiàn)代化，以更科學(xué)和風(fēng)險為基礎(chǔ)。盡管ICH指南Q8沒有明確提及分析方法的開發(fā)，但要求在藥物開發(fā)中采用按質(zhì)量進行設(shè)計方法。因此，QBD概念可以擴展到分析方法。 

 

雖然ICH Q8、Q9、Q10和Q11為評估整個生命周期變化提供了更科學(xué)和基于風(fēng)險的方法，但存在的一些差距，限制了預(yù)期效益的充分實現(xiàn)。因此，新提出的ICH準則Q12將提供指導(dǎo)，以便在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)以更可預(yù)測和更有效的方式管理批準后的變更。