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01概述

 

藥物需要以一定的形式將活性成分釋放，進而在體內(nèi)吸收，從而達到治療效果。藥物傳統(tǒng)的劑型包括片劑、膠囊劑、軟膏劑以及注射劑，那么為什么要做成這些劑型？制劑進入體內(nèi)后又都經(jīng)歷了什么過程？而相比于傳統(tǒng)的這些劑型，控釋給藥系統(tǒng)又有哪些優(yōu)勢以及劣勢？小編將通過這篇文章簡略的講述劑型的選擇、藥物的體內(nèi)過程以及控釋給藥系統(tǒng)設計的幾點考慮。

 

02劑型

 

（1）為什么要做成不同劑型

 

一般來說，藥物都是需要通過不同的遞送系統(tǒng)進行給藥的，原料藥直接在臨床上使用是比較罕見的，因為直接使用很難控制劑量，并且劑型不合適，也會影響藥物的吸收，從而影響藥物的生物利用度。那么藥物為什么會有不同的劑型呢？有以下兩點原因：

 

①首先我們需要根據(jù)臨床需求進行給藥設計，例如該藥物是局部給藥還是全身給藥，局部治療如貼劑以及滴眼劑。第二，病人是重癥病人還是輕癥病人，如果是重癥病人，一把不推薦開發(fā)常規(guī)的口服給藥，因為不易吞咽；

 

②由藥物自身的理化性質(zhì)決定，藥物都有一定的缺點，例如味道不好，容易首過代謝，半衰期短等等問題，那么我們就可以通過劑型來克服。如半衰期短，那么我們可以將其開發(fā)成控釋制劑，有嚴重的首過代謝效應，那么我們應避開首過代謝，例如開發(fā)為舌下片?？傊O計成不同劑型的目的就是為了滿足臨床需求，同時確保產(chǎn)品的安全性以及有效性。

 

 

 圖1 制劑組成

 

（2）藥物BCS分類

 

生物藥劑學分類系統(tǒng)根據(jù)藥物的滲透性和溶解度將藥物分為四類。Ⅰ類藥物具有高滲透性和高溶解性，吸收性好。它們的吸收率大于排泄率，如美托洛爾、撲熱息痛等。II類藥物滲透性高但溶解度低，生物利用度受溶出速率的限制，如格列本脲。III類藥物滲透性低但溶解度高，此類藥物快速溶解，然而吸收受到滲透性的限制。IV類藥物滲透性低、溶解度低，通過腸道吸收差。此類藥物適合開發(fā)為注射劑。

 

 

圖2 藥物BCS分類

 

（3）輔料

 

原料藥總是與輔料一起制備的。通過添加輔料，可以增加藥物的穩(wěn)定性、掩蓋苦味、增加適口性并且有利于放大生產(chǎn)。此外，輔料可提高生物利用度，改善貯存或使用期間制劑的整體安全性或功能，提高患者的耐受性。

 

（4）不同給藥途徑

 

藥物具有多種給藥途徑，最常見的劑型包括片劑、膠囊、丸劑、膏劑、糖漿和注射劑。首選給藥途徑取決于三個主要因素：即被治療的身體部位、藥物在體內(nèi)的作用方式以及藥物的溶解度和滲透性。例如，某些藥物在口服后容易被胃酸破壞，導致生物利用度較低，因此，這類藥物可以通過包腸溶衣或者非胃腸道途徑給藥。

 

 

圖3 多種給藥途徑

 

03藥代動力學

 

藥代動力學就是藥物在體內(nèi)的轉運過程，此過程一般包括藥物吸收、分布、代謝以及排泄。簡單的說，此過程就是身體對藥物的作用。藥代動力學示一般過程如下圖所示。

 

 

圖4 藥物藥代動力學過程

 

（1）吸收

 

吸收是藥物從給藥部位到血液的過程。藥物吸收的速率和程度取決于幾個因素，例如給藥途徑、藥物的物理化學性質(zhì)、制劑類型以及藥物-食物相互作用等。通過體循環(huán)到達目標部位的藥物占總量的百分比我們稱為生物利用度，一般我們認為藥物的靜脈內(nèi)給藥為100%的生物利用度，因為該劑型直接給藥到血液中?？诜┬陀捎谖詹煌耆透闻K首過效應而導致生物利用度差，肝臟首過效應會在肝臟中代謝藥物，使其活性降低或無活性。

 

轉運過程一般分為被動轉運以及主動轉運。被動轉運涉及藥物從高藥物濃度區(qū)域（如胃腸道）穿過細胞膜移動到低藥物濃度區(qū)域（如血液）。這是一個被動過程，不需要能量，藥物擴散速度與濃度梯度成正比。影響被動轉運的其他因素包括藥物的物理化學性質(zhì)，如脂溶性、分子大小、電離程度和藥物表面積等。主動轉運需要能量來促進藥物分子逆濃度梯度的轉運，這通常發(fā)生在小腸等特定部位。

 

 

圖5 被動轉運以及主動轉運

 

（2）分布

 

分布是藥物在血液和身體的其他組織如脂肪、肌肉和腦組織之間的可逆轉移。與身體其他部位相比，藥物分布決定了藥物到達目標部位的量，因此在藥物療效和毒性方面起著重要作用。影響藥物分布的各種因素包括血流、藥物的親脂性、分子大小以及藥物與血漿蛋白的結合親和力。此外，在某些器官中存在屏障，如血腦屏障，可防止某些藥物進入腦組織。親脂性高、體積小、分子量低的藥物可以穿過血腦屏障。

 

 

圖6 藥物分布障礙示意圖

 

（3）代謝

 

藥物在被吸收到體循環(huán)之前，會一部分代謝為非活性或活性較低的成分，例如肝腸循環(huán)會將一部分藥物代謝。藥物的濃度，尤其是口服后，在到達血流之前會顯著降低。它是藥物在吸收過程中丟失的部分，而肝臟的細胞色素CYP450酶對臨床使用的約70-80%藥物的代謝或生物轉化起著重要作用，藥物代謝如下圖所示。

 

 

圖7肝臟及細胞中藥物代謝

 

（4）排泄

 

從體內(nèi)清除未原形藥物或其代謝物的過程稱為藥物排泄。此過程具有許多不同的排泄途徑，包括通過尿液、膽汁、汗液、唾液、眼淚、以及糞便等途徑。下圖為藥物排泄的各種模式。

 

 

圖8 藥物排泄方式

 

（5）生物利用度

 

前面也提到了，藥物的生物利用度就是吸收到體循環(huán)中的藥物占藥物總量的百分比。肝臟代謝高、排泄快的藥物一般生物利用度低，對于低生物利用度的藥物，則需要高劑量。通過胃腸道吸收的藥物首先會通過肝門靜脈循環(huán)到肝臟。然后肝臟充當過濾器，將部分藥物代謝，只有部分藥物可以進入體循環(huán)。首過效應越大，生物利用度越低。下圖為導致藥物生物利用度降低的因素。

 

 

圖9 生物利用度降低因素

 

04傳統(tǒng)給藥系統(tǒng)及控釋給藥系統(tǒng)

 

傳統(tǒng)的給藥系統(tǒng)如片劑、膠囊劑、糖漿劑等會很快從體內(nèi)排出，并且劑量不能很好地保持在治療窗范圍內(nèi)。服用單次常規(guī)劑量后，藥物代謝非常迅速，血藥濃度升高，隨后下降，有效時間一般較短。

 

 

圖10 傳統(tǒng)給藥系統(tǒng)的局限性

 

因此，為了維持藥物濃度高于最低有效濃度且低于毒性濃度，我們需要開發(fā)控釋給藥系統(tǒng)?？蒯尳o藥系統(tǒng)可以將血藥濃度較長時間維持在治療窗范圍內(nèi)，在較長的時間內(nèi)提供所需的治療效果。以下為常規(guī)給藥系統(tǒng)和控釋給藥系統(tǒng)的優(yōu)點和缺點。

 

 

05控釋給藥系統(tǒng)的PK曲線

 

控釋給藥系統(tǒng)中藥物的有效濃度在血液和組織中可以穩(wěn)定保持較長的時間。下圖為常規(guī)給藥系統(tǒng)與控釋給藥系統(tǒng)的PK曲線對比。常規(guī)給藥系統(tǒng)的藥物血藥濃度在最低有效濃度上下波動，而控釋給藥系統(tǒng)顯示零級藥代動力學，藥物血藥濃度水平始終保持在治療窗口范圍內(nèi)。

 

 

圖11 常規(guī)與控釋給藥系統(tǒng)PK曲線

 

控釋給藥系統(tǒng)通過在一段時間內(nèi)釋放確定劑量的藥物來不斷的維持藥物的血藥濃度。這有助于減少給藥劑量和給藥頻率，并提高患者的依從性。較少的藥物暴露量可降低藥物毒性和副作用，增強了藥物的有效性。以下為控釋給藥系統(tǒng)的醫(yī)學原理圖。

 

 

圖12 控釋給藥系統(tǒng)的醫(yī)學原理圖

 

在設計控釋給藥系統(tǒng)時，需要考慮各種因素和參數(shù)。下圖為設計控釋給藥系統(tǒng)的注意事項，主要與配方及藥物相關。處方方面我們應注意生物材料特性、給藥途徑、藥代動力學以及穩(wěn)定性等方面。此外，藥物相關參數(shù)如藥物與血漿蛋白的結合效率和藥物跨越生物屏障的能力、監(jiān)管方面也是控釋給藥系統(tǒng)設計的首要考量事項。

 

 

圖13 控釋給藥系統(tǒng)設計的一般考慮因素

 

06控釋給藥系統(tǒng)設計的實際考慮

 

開發(fā)控釋給藥系統(tǒng)的目的就是降低劑量和給藥頻率，減少藥物血漿的波動水平、患者依從性和副作用，以及降低藥物的毒性?？蒯尳o藥系統(tǒng)為了達到所需的藥物治療濃度并在特定時間內(nèi)維持藥物濃度，制劑可由兩部分組成，藥物的第一部分應該迅速釋放，使藥物快速達到有效濃度水平，第二部分應該緩慢釋放，以維持藥物的藥理作用。

 

07聚合物在控釋給藥系統(tǒng)中的應用

 

聚合物有助于調(diào)節(jié)藥物的藥代動力學，聚合物的選擇對制劑的理化性質(zhì)以及藥物的釋放起著重要作用。選擇的聚合物應該是生物相容的、可生物降解的、無毒的，優(yōu)選親水的和粘膜粘附的。以下為在控釋給藥系統(tǒng)中所使用的一些聚合物。

 

表2 控釋給藥系統(tǒng)中所使用的一些聚合物

 

 

08總結

 

藥物選擇合適的劑型的可以一定程度上提高藥物的穩(wěn)定性以及生物利用，也能提高患者的順應性。所以制劑開發(fā)階段我們應了解我們藥物的用途以及理化性質(zhì)，這樣才可以更好的判斷選擇什么樣的劑型。而熟知藥物的體內(nèi)過程，可以幫助我們更好的了解藥物，例如藥物吸收差怎么解決，藥物發(fā)生首過效應，都在哪個部位，如何解決或者降低首過效應？這都需要我們對藥物在體內(nèi)的過程所熟知。

 

控釋給藥系統(tǒng)可提高生物利用度，延長藥物釋放時間，并將藥物血漿水平維持在治療窗內(nèi)，同時將副作用降至最低，其具有傳統(tǒng)劑型所沒有的優(yōu)勢。新型藥物傳遞系統(tǒng)的研究和開發(fā)是當今藥劑學研究領域的熱點，口服緩控釋制劑的開發(fā)和應用也日趨成熟。今天的分享就到這里了，小編水平有限，如有不足，歡迎各位同仁批評指正。

 

參考文獻

 

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