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一、前言

美國藥典USP<60>收載了洋蔥伯克霍爾德菌（以下簡稱Bcc菌）的相關(guān)要求及檢測方法，F(xiàn)DA于 2021年9月發(fā)布了微生物控制的指南草案《Microbiological Quality Considerations in Non-sterile Drug Manufacturing》（非無菌藥品生產(chǎn)中的微生物質(zhì)量考量），里面也包括Bcc菌在內(nèi)的相關(guān)要求，但現(xiàn)行版中國藥典尚未收錄Bcc菌的相關(guān)要求。為與國際接軌，同時(shí)更好控制產(chǎn)品的微生物質(zhì)量，中國藥典正在進(jìn)行與Bcc菌相關(guān)內(nèi)容的制修訂工作。

二、我國微生物質(zhì)量控制的發(fā)展趨勢

考慮到要與國際接軌，國家藥典委員會正在制修訂微生物質(zhì)量控制方面的通則內(nèi)容，截圖如下：

中檢院也于今年5月份開展了微生物質(zhì)量控制方面的相關(guān)培訓(xùn)，具體培訓(xùn)內(nèi)容截圖如下：

從以上內(nèi)容可以看出：我國的微生物質(zhì)量控制趨勢正在與國際接軌，在非無菌藥品微生物質(zhì)量控制中引入水分活度的概念（關(guān)于水分活度的相關(guān)內(nèi)容詳見USP<1112>），使微生物質(zhì)量控制更加科學(xué)；同時(shí)引入新型控制菌--Bcc菌的檢查方法，逐步與FDA和USP趨同。關(guān)于Bcc菌的相關(guān)介紹詳見下文。

三、洋蔥伯克霍爾德菌（Bcc菌）的研究趨勢

Bcc菌與現(xiàn)有的微生物限度檢查并不沖突，Bcc菌是微生物限度檢查的補(bǔ)充，它是一種有害微生物，屬于控制菌的一種。在美國，Bcc菌是非無菌藥品召回的首要原因。由于其危害性較大，美國藥典及FDA近期出臺的相關(guān)指南均重點(diǎn)關(guān)注了Bcc菌，在現(xiàn)有微生物限度檢查（一般包括需氧菌總數(shù)、霉菌酵母菌總數(shù)及控制菌檢查）的基礎(chǔ)上對Bcc菌提出了新的要求，其具體檢測方法詳見USP<60>?，F(xiàn)有的關(guān)于微生物限度檢測所遵循的技術(shù)要求匯總?cè)缦卤硭荆?/span>

各國藥典及ICH指南中關(guān)于微生物限度控制的對比

由于Bcc菌的危害性較大，我國于近期也開始關(guān)注水性非無菌藥品中的Bcc菌污染問題。國家藥典委已將Bcc菌控制納入中國藥典2020年版增補(bǔ)本（目前該標(biāo)準(zhǔn)草案處于審議階段，可持續(xù)關(guān)注中國藥典2020年版增補(bǔ)本的動態(tài)），2021年11月26日發(fā)布的《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥上市申請前會議藥學(xué)共性問題及相關(guān)技術(shù)要求》通告中規(guī)定：對于吸入、口服、粘膜、皮膚和鼻腔給藥的水溶液非無菌制劑，一般應(yīng)參照相關(guān)技術(shù)要求對Bcc菌進(jìn)行研究，制定相應(yīng)的控制策略。即，目前藥典委和CDE均關(guān)注到了Bcc菌。

Bcc菌是一組革蘭氏陰性菌，包括20多種有效菌種。該菌屬于有害微生物之一，對免疫力低下的人群傷害較大，可能會引起感染甚至死亡。制藥用水和生產(chǎn)過程中使用的天然成分是藥品中Bcc菌的主要來源，即Bcc菌在固體制劑中出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)較小，其主要出現(xiàn)在水性非無菌藥品中。由于Bcc菌污染而導(dǎo)致的不良反應(yīng)事件及藥品召回越來越多，所以建議生產(chǎn)商在生產(chǎn)水性非無菌藥品時(shí)嚴(yán)格遵循GMP，以更好保證產(chǎn)品的微生物質(zhì)量：

★為工藝操作的設(shè)計(jì)和控制建立風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，以防止Bcc菌污染；

★使用強(qiáng)悍的工藝用水系統(tǒng)（生產(chǎn)商必須對水系統(tǒng)進(jìn)行穩(wěn)健的設(shè)計(jì)，包括旨在防止有害微生物的控制措施以及用于監(jiān)測、清潔和維護(hù)的程序）；

★確保各組分均符合微生物負(fù)荷量的適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)；

★對設(shè)備進(jìn)行恰當(dāng)?shù)南竞颓鍧崳?/span>

★采用經(jīng)驗(yàn)證的抽樣程序，以定期對Bcc菌的存在進(jìn)行中控檢測和成品測試。

Bcc菌的危害性較大，為保證產(chǎn)品質(zhì)量及患者安全，生產(chǎn)商在水性非無菌藥品生產(chǎn)中需重點(diǎn)關(guān)注該菌的污染問題。我國監(jiān)管部門也在近期出臺了相關(guān)技術(shù)要求，在現(xiàn)有微生物限度檢查的基礎(chǔ)上，對水性非無菌藥品中的Bcc菌提出新的要求，建議對水性非無菌藥品開展Bcc菌檢查和風(fēng)險(xiǎn)評估，以更好控制水性非無菌藥品的微生物質(zhì)量。

案例分析：洋蔥伯克霍爾德氏菌（Burkholderia cepacia，以下簡稱Bcc菌）對口服溶液的污染

FDA執(zhí)法報(bào)告（2012年至2019年）顯示，Bcc菌是非無菌藥物召回的首要原因，有102次。其中，2016年5月，美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）向FDA通報(bào)了涉及Bcc菌污染的9個(gè)州13家醫(yī)院患者患嚴(yán)重疾病和死亡的案例，這款被Bcc菌污染的產(chǎn)品是一種用于治療便秘的水性O(shè)TC藥品。FDA和CDC的檢測顯示，超過10批口服液產(chǎn)品被Bcc菌污染。Bcc菌臨床分離株與產(chǎn)品分離株相匹配。調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，該公司用于生產(chǎn)該產(chǎn)品的水系統(tǒng)中含有Bcc菌。FDA和CDC確定合同生產(chǎn)商是這次污染的源頭，設(shè)計(jì)不良的水系統(tǒng)（冷系統(tǒng)；不連續(xù)循環(huán)）、系統(tǒng)監(jiān)控不足、生產(chǎn)控制不善以及微生物檢測方法不充分，這些都給消費(fèi)者帶來了嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)。合同生產(chǎn)商生產(chǎn)的所有液體產(chǎn)品最終都被召回。

案例分析和討論：制藥用水和生產(chǎn)過程中使用的天然成分是藥品中Bcc菌的最可能來源。因此，嚴(yán)格執(zhí)行cGMP對確保產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全至關(guān)重要，包括設(shè)計(jì)良好的水系統(tǒng)、完善的生產(chǎn)過程控制及日常監(jiān)測、經(jīng)過充分驗(yàn)證的有效的微生物檢測方法等等，通過以上控制措施，使水性非無菌藥品免受Bcc菌污染，更好保證產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全。

四、小結(jié)

Bcc菌是一種新型的控制菌，中國藥典尚未正式收錄該控制菌。由于Bcc菌的危害較大，故建議生產(chǎn)商重點(diǎn)關(guān)注水性非無菌產(chǎn)品中的Bcc菌污染問題。在現(xiàn)有微生物限度檢查的基礎(chǔ)上，對水性非無菌藥品中的Bcc菌提出新的要求，以更好保證藥品的微生物質(zhì)量及患者安全。由于Bcc菌的檢測方法比較復(fù)雜，美國藥典已在通則USP<60>中詳細(xì)描述了Bcc菌的檢測方法，建議中國藥典也盡快將Bcc菌的檢測列入制修訂計(jì)劃。

參考文獻(xiàn)

1.Analysis of FDA Enforcement Reports (2012-2019) to Determine the Microbial Diversity in Contaminated Non-Sterile and Sterile Drugs. https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/518912-Analysis-of-FDA-Enforcement-Reports-2012-2019-to-Determine-the-Microbial-Diversity-in-Contaminated-Non-Sterile-and-Sterile-Drugs/

2.Microbiological Quality Considerations in Non-sterile Drug Manufacturing.FDA.2019-09. https://www.fda.gov/media/152527/download

3. USP<1112>.APPLICATION OF WATER ACTIVITY DETERMINATION TO NONSTERILE PHARMACEUTICAL PRODUCTS

4. 王似錦,余萌,胡昌勤，等.14 株伯克霍爾德菌的鑒定分析［J］．中國抗生素雜志，2019，44( 10) : 1214-1219