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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-06-12 22:57
創(chuàng)新藥的藥學(xué)研究，隨著研發(fā)進(jìn)展的不斷深入，在不同階段有著不同的研究目的。為了項目的快速推進(jìn)，研發(fā)團(tuán)隊通常對藥學(xué)研究的要求是非?？量痰模?ldquo;在盡可能少的時間內(nèi)，支撐下一階段的非臨床&臨床要求，且不容有失”。那么，藥學(xué)研究工作者就需要非常清晰地了解新藥的IND到NDA階段的藥學(xué)要求。故，基于項目開發(fā)經(jīng)驗及指導(dǎo)原則學(xué)習(xí)，總結(jié)本稿件，以期不斷進(jìn)步。
1創(chuàng)新藥生命周期特點
創(chuàng)新藥生命周期，可以從兩個層面來討論，一個是技術(shù)層面，一個是價值層面。
技術(shù)層面，按階段又可以將一個創(chuàng)新品種分割為藥物發(fā)現(xiàn)階段&藥物開發(fā)階段。藥物發(fā)現(xiàn)，從最早的苗頭化合物、到先導(dǎo)化合物、再到候選藥物，順利的話，通常需要至少3年的時間，以解決0~1的問題。而藥物開發(fā)，又可以分為非臨床和臨床；非臨床階段，重點目標(biāo)是要拿到支持IND的安全性數(shù)據(jù)，向臨床沖刺；臨床階段，則是在不斷積累安全性數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，逐漸夯實有效性數(shù)據(jù)，向上市沖刺。
價值層面，行業(yè)將早期的創(chuàng)新藥品種稱之為“青苗”，這個苗可以是苗頭化合物、先導(dǎo)化合物，而更多的是候選藥物，此時其價值通常不高，且伴隨著超高風(fēng)險。IND品種，是已初步經(jīng)歷過GXP體系驗證的品種，占用了一定的監(jiān)管資源，被行業(yè)的認(rèn)可度大大提升。但無論是由于品種自身特點，還是大環(huán)境對領(lǐng)域品種的評估，IND品種的溢價狀態(tài)~存在但有限。進(jìn)入臨床，尤其是II期/III期品種，倘若處于一個極熱的潛力賽道，且相對靠前，市場價值相對會高很多，但實際上也是伴隨著相對較高的風(fēng)險，如近些年一些熱門靶點（如IDO、TIGIT）遭遇的臨床失敗。這也進(jìn)一步印證了一直以來新藥研發(fā)的特點“高風(fēng)險、高投入”，以及可能的“高回報”。
圖1.1 創(chuàng)新藥生命周期特點
在上述過程中，無論是從技術(shù)層面，還是從價值層面，創(chuàng)新藥都是在各領(lǐng)域高精尖研究人員的數(shù)年投入的前提下而誕生。本稿件，將從藥品3大屬性“安全、有效、質(zhì)量可控”中“質(zhì)量可控”的藥學(xué)研究方向，進(jìn)行技術(shù)討論，以呈現(xiàn)IND階段到NDA階段，藥學(xué)的提升過程。
2IND階段的藥學(xué)要求
IND階段的藥學(xué)要求，國內(nèi)注冊申報可關(guān)注以下指導(dǎo)原則：如《化學(xué)藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則——藥學(xué)研究資料綜述》（雖然久遠(yuǎn)，但核心研究內(nèi)容實際上是確定的）、《I期臨床試驗用樣品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（明確給出了I期樣品的要求，從而間接給出I期臨床藥學(xué)要求）、《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》（核心文件，將在本Part進(jìn)行重點介紹）、《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請藥學(xué)共性問題相關(guān)技術(shù)要求》和《化學(xué)藥品I期臨床試驗申請藥學(xué)研究信息匯總表（修訂版）》（列出具體問題，以供行業(yè)避之），以及ICH相關(guān)的Q/S/E/M指導(dǎo)原則（范圍太廣，但必須了解學(xué)習(xí)）。
現(xiàn)將以2016年~2018年不斷完善的《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》對化藥藥學(xué)研究內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)如下：
? 原料藥信息
原料藥信息，主要相關(guān)“生產(chǎn)廠商、制備工藝、結(jié)構(gòu)確證、理化性質(zhì)、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性、包裝及貯存”，指南要求具體見下表，不在此贅述。
基于項目開發(fā)經(jīng)驗，筆者想說，表格中的所有內(nèi)容看似簡單，但在實操過程中均會出現(xiàn)很多問題。比如第1項生產(chǎn)廠商，看似簡單，但結(jié)合ICH指導(dǎo)原則和M4格式要求，具體職責(zé)方面就需要進(jìn)行明確說明，不能含糊的一概而論。
再比如第2項制備工藝，要知道，工藝是可以無休止的做下去的，那么I期臨床對應(yīng)的制備工藝要做到什么程度？什么程度的制備工藝可以穩(wěn)定的制備出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的API？批次如何分布？批量如何計劃？上述問題均無標(biāo)準(zhǔn)答案，且需要根據(jù)具體品種進(jìn)行試驗計劃?？梢哉f，所有的藥學(xué)問題，都不僅僅是藥學(xué)問題，還需要配合項目的背景、已有數(shù)據(jù)（尤其是非臨床-安全性數(shù)據(jù)）、開發(fā)目的，等等，共同研究制定。
表2.1 化藥I期臨床原料藥技術(shù)要求
? 制劑信息
制劑信息，主要相關(guān)“劑型及產(chǎn)品組成、生產(chǎn)廠商名稱與地址、生產(chǎn)工藝和工藝控制、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性、包裝和貯存條件”，指南要求具體見下表，不在此贅述。
基于CTD資料經(jīng)驗，對于藥學(xué)的“P”部分，相對于原料藥，多了一章“輔料”的研究；而對于其他，筆者主要想強調(diào)一點，就是質(zhì)量控制中關(guān)于降解雜質(zhì)的初步研究，目前大多數(shù)廠家IND階段的研究貌似略不夠，只是進(jìn)行了簡單的雜質(zhì)比對，并未進(jìn)行略細(xì)致的研究。
表2.2 化藥I期臨床制劑技術(shù)要求
3I期臨床樣品制備
除了技術(shù)要求外，臨床樣品的制備要求還可以從另一個角度來闡述IND-NDA階段的技術(shù)要求。藥學(xué)研究，實際上就是保證物質(zhì)基礎(chǔ)，那么物質(zhì)基礎(chǔ)到底是如何制備出來的？需要在什么環(huán)境下制備？這可以參考FDA早年發(fā)布/藥審中心翻譯審核的《Ⅰ期臨床試驗用樣品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，相關(guān)重點信息摘錄如下。
NO1~由于I期臨床試驗是最開始將研究新藥介紹給人體受試者，因此適當(dāng)?shù)腸GMP有助于保證受試者的安全性。指導(dǎo)原則要求采用質(zhì)量控制（QC）原則（作為cGMP的一部分）以生產(chǎn)Ⅰ期研究藥物（即cGMP的闡述和實施均采用規(guī)范的科學(xué)方法要求），這樣可以促進(jìn)更適合Ⅰ期臨床試驗的cGMP程序，可改善Ⅰ期研究藥物質(zhì)量，便于啟動人體臨床試驗的期間保護(hù)試驗受試者。
NO2~Ⅰ期研究藥品生產(chǎn)廠商應(yīng)謹(jǐn)慎考慮如何最大程度地滿足cGMP的標(biāo)準(zhǔn)、操作規(guī)范和步驟，并符合對特定產(chǎn)品和生產(chǎn)操作的要求。
NO3~建議采用以下步驟確定Ⅰ期研究藥品的生產(chǎn)環(huán)境：對生產(chǎn)裝置（即產(chǎn)品環(huán)境、設(shè)備、工藝、工作人員、材料）進(jìn)行綜合和系統(tǒng)性評價以鑒別潛在的危險因素；在生產(chǎn)之前和生產(chǎn)期間采取適當(dāng)?shù)拇胧┮韵驕p小潛在的危險因素，從而保證Ⅰ期研究的藥品質(zhì)量。
表3.1 I期臨床試驗用樣品推薦的cGMP要求
（特殊生產(chǎn)狀況，共線、生物制品、無菌產(chǎn)品不在此討論）
國內(nèi)，對于臨床樣品的管理，近期由國家藥監(jiān)局出臺了一個非常重要的公告，即“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》臨床試驗用藥品附錄的公告”，同時，國家藥監(jiān)局的核查中心編寫了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》臨床試驗用藥品附錄相關(guān)問答，對重點內(nèi)容和共性問題進(jìn)行了解釋，具體如下。
表3.2 CFDI-臨床試驗用藥品附錄10條問答
4Ⅲ期臨床藥學(xué)研究內(nèi)容
一般而言，Ⅲ期臨床的研究周期較長、受試者較多、臨床樣品需求量較大，同時伴隨研究進(jìn)展所獲得的藥學(xué)信息也逐漸豐富，這決定了進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗所需提供的藥學(xué)研究信息不同于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。具體可參照《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）III期臨床試驗藥學(xué)研究信息指南》進(jìn)行工作安排，下表對原料藥進(jìn)行列表介紹，同本稿件Part2比較，可明顯看到III期臨床的藥學(xué)要求，已經(jīng)大大細(xì)化且縱深嚴(yán)格。
表4.1 原料藥III期臨床試驗藥學(xué)研究程度
另，通過對比IND申請的藥學(xué)要求，同時基于項目開發(fā)經(jīng)驗，舉例解釋如下：1）如生產(chǎn)場地這個問題，IND階段通常在1處符合要求的生產(chǎn)場地進(jìn)行生產(chǎn)即可，而III期臨床試驗用樣品，其生產(chǎn)很可能相關(guān)多個不同的生產(chǎn)場地，所以則進(jìn)一步強調(diào)要明確列出生廠商的名稱和完整地址，并且還需列明各生產(chǎn)場所的具體職責(zé)。2）再如，指南還建議對起始原料選擇的合理性進(jìn)行說明，提供起始原料供應(yīng)商、制備路線和簡要工藝描述以及控制標(biāo)準(zhǔn)(包括檢查項目、分析方法描述和暫定限度）。起始原料的問題無論是IND、還是NDA，都是共性問題，所以也成了III期臨床藥學(xué)的強調(diào)內(nèi)容（雖然是建議，但最好研究的深一些）。3）再再如，有些分析項目的測定方法，此階段仍可能尚未完全建立，還在不斷優(yōu)化過程中，此時如明確方法參數(shù)可能對后續(xù)的優(yōu)化完善產(chǎn)生制約，故不建議明確這些方法參數(shù)。但考慮到Ⅲ期臨床試驗的重要性，為確保臨床試驗階段供試樣品的穩(wěn)定一致，建立科學(xué)合理的控制方法是必要的前提，特別是針對影響評價產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)所用的分析方法，其測定方法的不同參數(shù)會明顯影響結(jié)果判斷時，相對明確的信息則尤為重要。即使后續(xù)方法參數(shù)發(fā)生變化，現(xiàn)階段的完整信息也為開展必要橋接研究奠定良好的基礎(chǔ)。
5NDA階段藥學(xué)研究內(nèi)容
NDA階段的藥學(xué)研究，目前尚無明確的相關(guān)指南，具體可參照ICH相關(guān)Q系列，以及ICH的M4Q。這里通過M4Q的質(zhì)量文件，對藥學(xué)研究進(jìn)行總體探討。為更深入的探討ICH-M4Q對于藥學(xué)的質(zhì)量要求，將進(jìn)一步總結(jié)模塊3的質(zhì)量內(nèi)容，同樣以原料藥部分進(jìn)行舉例，列表如下。
表5.1 ICH-M4Q-原料藥質(zhì)量部分
（注：原料藥深入了解Q8、Q11、Q12）
除以上內(nèi)容外，在NDA階段的藥學(xué)研究，還需要進(jìn)一步的根據(jù)Q8、Q11等質(zhì)量文件進(jìn)行研究。
如，ICH-Q8強調(diào)：1）申請人應(yīng)該全面介紹在產(chǎn)品和生產(chǎn)過程的研發(fā)中運用到的科學(xué)方法和質(zhì)量風(fēng)險管理（定義見ICH-Q9）。它首先是用于產(chǎn)品的首次上市申請，在整個產(chǎn)品生命周期中，可根據(jù)所獲得的新知識進(jìn)行更新。2）從藥品研發(fā)和生產(chǎn)經(jīng)驗中所獲得的信息和知識為建立設(shè)計空間、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)控制提供了科學(xué)的依據(jù)。3）在產(chǎn)品研發(fā)和生命周期的管理中，處方和工藝的變更應(yīng)被視為獲取新知識的機(jī)會，從而進(jìn)一步支持設(shè)計空間的建立。同樣的，從失敗的實驗中獲得的知識也是有用的。設(shè)計空間由申報者提出，并送交管理部門審評和批準(zhǔn)。在設(shè)計空間之內(nèi)的變動在監(jiān)管中不被視作變更。4）科學(xué)知識可以通過多種方法獲得，比如正式實驗設(shè)計，過程分析技術(shù)（PAT）和/或先驗知識。而如果能合理地運用質(zhì)量風(fēng)險管理原則，那么還可以對這些附加的藥品研發(fā)試驗進(jìn)行優(yōu)先排序，以收集相關(guān)知識。5）藥品研發(fā)應(yīng)至少包括下列要素：確定目標(biāo)藥品質(zhì)量概況（QTPP），因為這關(guān)系到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性，需考慮到諸如給藥途徑，劑型，生物利用度，規(guī)格和穩(wěn)定性等內(nèi)容；明確潛在的制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），以使那些對藥品質(zhì)量有影響的藥品特性能得以研究和控制；確定原料藥、輔料等的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并選擇要達(dá)到藥品預(yù)期質(zhì)量所用的輔料類型和用量；選擇合適的生產(chǎn)工藝；確定控制策略。6）固體口服制劑的CQA主要指那些影響產(chǎn)品純度、規(guī)格、藥物釋放和穩(wěn)定性的方面。其它給藥系統(tǒng)的CQA還包括更多的產(chǎn)品特定屬性，例如吸入劑的氣動特性，注射劑的無菌性和透皮貼劑的粘附力。對于原料藥、原材料和中間體來說，CQA還包括那些會影響制劑CQA的屬性（如，粒徑分布，堆密度）。
圖5.1 藥品研發(fā)的不同方法（ICH）
再如，ICH-Q11強調(diào)：1）在傳統(tǒng)方式中，工藝參數(shù)的設(shè)定點及操作范圍是確定的，原料藥的控制策略典型的依賴于工藝的可重復(fù)性和終產(chǎn)品檢驗符合已建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在增強的方式中，風(fēng)險管理和科學(xué)知識被更加廣泛地用于確定和理解影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）的工藝參數(shù)及單元操作，并且開發(fā)一些合適的控制策略應(yīng)用于原料藥開發(fā)的整個生命周期，包括設(shè)計空間的建立。2）質(zhì)量風(fēng)險管理（QRM，參見ICH-Q9中的表述）可以被用于多種活動中，包括評估生產(chǎn)工藝設(shè)計的選擇，評估質(zhì)量屬性和生產(chǎn)工藝參數(shù)，以及增加日常生產(chǎn)批次的預(yù)期質(zhì)量保證度?？梢栽诠に囬_發(fā)的早期開展風(fēng)險評估，并在獲得更多知識和更深理解時重復(fù)使用。可以使用正式的或非正式的風(fēng)險管理工具，如公認(rèn)的工具或內(nèi)部程序。3）知識管理（參見ICH-Q10中的表述）也有助于生產(chǎn)工藝的開發(fā)。在本指導(dǎo)原則中，潛在的信息來源包括先前的知識和開發(fā)研究。先前的知識包括已經(jīng)建立的生物學(xué)、化學(xué)和工程學(xué)原理、技術(shù)文獻(xiàn)，及已經(jīng)應(yīng)用的生產(chǎn)經(jīng)驗。來源于相關(guān)的先前知識的數(shù)據(jù)，包括平臺制造，可以用來支持商業(yè)工藝開發(fā)和加深對科學(xué)的理解。4）原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性通常包括那些影響鑒別、純度、生物活性和穩(wěn)定性的屬性或特征。當(dāng)物理性質(zhì)對藥物制劑的生產(chǎn)或性能產(chǎn)生重要影響時，也可將其指定為關(guān)鍵質(zhì)量屬性。5）工藝驗證是工藝在設(shè)定參數(shù)范圍內(nèi)運行時，能有效地、可重復(fù)地運行以制備出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量屬性的原料藥或中間體的書面證據(jù)（ICH-Q7）。工藝驗證包括從工藝設(shè)計階段開始、貫穿于整個生產(chǎn)過程中的數(shù)據(jù)收集和評估，以確立所用工藝能持續(xù)生產(chǎn)出合格原料藥的科學(xué)證據(jù)。原料藥的生產(chǎn)工藝驗證應(yīng)在其制劑產(chǎn)品上市銷售前進(jìn)行。作為傳統(tǒng)工藝驗證的替代方法，持續(xù)的工藝確認(rèn)（ICH-Q8）可以用于最初的商業(yè)化生產(chǎn)的工藝驗證方案中，同樣也可用于產(chǎn)品生命周期剩余階段的生產(chǎn)工藝變更中，以進(jìn)行持續(xù)的改進(jìn)。
圖5.2 可能的控制策略總結(jié)實例-化藥
6小結(jié)：IND到NDA階段的藥學(xué)研究思路
以上，即為創(chuàng)新IND~NDA階段藥學(xué)研究的框架及細(xì)致內(nèi)容介紹，中間穿插臨床樣品的要求、以及III期臨床藥學(xué)研究要求的介紹和討論。最后，再對創(chuàng)新藥的藥學(xué)研究思路進(jìn)行簡要介紹。
創(chuàng)新藥，隨著開發(fā)進(jìn)程的不斷深入，研究數(shù)據(jù)將積累的越來越多，藥學(xué)廣度和深度越來越大。不同研究階段，要充分考慮創(chuàng)新藥研發(fā)的不確定性和漸進(jìn)性。如首次IND申請時，評價核心圍繞“藥理毒理”專業(yè)，審評重點是安全性問題；II/III期臨床申請中，評價核心是臨床專業(yè)，審評重點仍然是安全性問題；NDA申請，評價的核心是藥學(xué)專業(yè)和臨床專業(yè)，藥學(xué)審評是全面評價藥品質(zhì)量控制體系。
所以，對于藥學(xué)研究科研人員，在了解不同階段藥學(xué)研究的技術(shù)要求背景下，更要時刻了解項目進(jìn)展，明確樣品制備的使用方向和目的，以更好的支撐非臨床&臨床的工作以及部分銜接工作。當(dāng)然，IND-NDA階段的CMC看似如上所述，但實際操作起來，每個點都需要建立在強大的理論研究和開發(fā)經(jīng)驗之上。正所謂，紙上談兵終覺淺，絕知此事要躬行！
參考資料：
1.《化學(xué)藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則——藥學(xué)研究資料綜述》
2.《I期臨床試驗用樣品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》
3.《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》
4.《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請藥學(xué)共性問題相關(guān)技術(shù)要求》
5.《化學(xué)藥品I期臨床試驗申請藥學(xué)研究信息匯總表》
6.《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）III期臨床試驗藥學(xué)研究信息指南》
7.《《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》
8.《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥上市申請前會議藥學(xué)共性問題及相關(guān)技術(shù)要求》
9.ICH指導(dǎo)原則
10.FDA官網(wǎng)指導(dǎo)原則
11.創(chuàng)新藥藥學(xué)研究的基本考慮和問題.CNKI
12.創(chuàng)新藥藥學(xué)研究的特點及技術(shù)考慮.CNKI
13.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》臨床試驗用藥品附錄的公告
14.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》臨床試驗用藥品附錄相關(guān)問答
來源：新浪醫(yī)藥
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