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差示掃描量熱法（DSC），在程序控制溫度下, 測量輸給物質(zhì)與參比物的功率差與溫度的一種技術(shù)。因其操作簡便快速，無需添加溶劑，樣品用量少，圖譜易懂等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于藥物的研發(fā)和生產(chǎn)等領(lǐng)域。

差示掃描量熱儀可以測定多種熱力學(xué)和動力學(xué)參數(shù)，如比熱容、反應(yīng)熱、轉(zhuǎn)變熱、相圖、反應(yīng)速率、結(jié)晶速率、高聚物結(jié)晶度、樣品純度等。

 

1藥物的鑒別

 

當(dāng)物質(zhì)被加熱時會發(fā)生熔化、升華等相變，相變所需熱量與樣品的量成正比，每種物質(zhì)的相變溫度或發(fā)生分解時的熱效應(yīng)是固定的，其DSC圖譜也是特定的，因此DSC可用于藥物的鑒別。

 

 

如上圖為感冒靈膠囊（由撲熱息痛、咖啡因、苯丙醇和撲爾敏組成的復(fù)方制劑）的DSC曲線圖，從圖中可以該膠囊在123℃、132℃、161℃和221℃有4個熔點(diǎn)峰，并且當(dāng)溫度超過230℃時，開始發(fā)生分解。因?yàn)樘囟ǔ煞趾捅壤乃幤返腄SC圖譜是一定的，因此可以用此鑒別假藥或冒牌藥。

 

2藥物純度的測定

 

測定純度的方法有液相色譜法、紫外光譜法、紅外光譜法和滴定法等，最常用方法為高效液相色譜法，但當(dāng)色譜法分離效果有限或者樣品含有未知雜質(zhì)而其檢測響應(yīng)值存在差異時，則無法準(zhǔn)確測定雜質(zhì)的含量。

與傳統(tǒng)的 HPLC法純度分析相比，基于熱動力學(xué)原理的DSC 純度分析法（依據(jù)范德霍夫方程) 利用物質(zhì)的 DSC 熔融曲線，計(jì)算該物質(zhì)的雜質(zhì)含量，沒有繁瑣的樣品前處理過程，也無需尋找適宜的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、溶劑，該方法簡便、快速，更適合高純度物質(zhì)分析，所需樣品量少，因此適用于化學(xué)藥品對照品的純度研究。下表為7種藥物通過DSC及其純度測試軟件得到的純度結(jié)果。

 

 

因?yàn)槲镔|(zhì)的熔融行為受雜質(zhì)的影響，多數(shù)有機(jī)物會發(fā)生低共熔，其中雜質(zhì)含量越多，熔點(diǎn)越低，熔程越寬。正如下圖所示，某分析級藥物的熔融峰較工業(yè)級該藥物的峰形尖銳。

 

 

但是注意DSC測定樣品純度的前提是樣品熱力學(xué)要穩(wěn)定，具有單一的熔融吸熱峰，若樣品發(fā)生熔融分解或揮發(fā)無明顯熔融吸熱峰時，則不適用于DSC純度分析。

 

3多晶態(tài)的分析

 

由于藥物的晶型不同，其晶格能不同導(dǎo)致熔點(diǎn)也會有差異，DSC圖譜也會不同，一般來說: 在熱力學(xué)上穩(wěn)定性較差的晶型往往具有較低的熔點(diǎn)。

（1）判斷藥物存在狀態(tài)

下圖為3種晶型異丙雙酚的DSC曲線圖，可以看出3種晶型的DSC圖有較大差異，可以用于區(qū)分3種晶型。

 

 

（2) 晶型轉(zhuǎn)變過程

 

此外，DSC圖譜還可提供其熱力學(xué)變化過程，發(fā)現(xiàn)各晶型轉(zhuǎn)變，為選擇轉(zhuǎn)晶條件提供依據(jù)，如從下圖可以看出某藥物的兩種晶型的轉(zhuǎn)變過程。

 

 

(3) 結(jié)晶度的定量

 

左圖為他克莫司、HPMC、HPMC與他克莫司 1:1 物理混合物 (SD1) 、 1:1 SD 制劑 (SD6) ，以及不同結(jié)晶比例的SD2- SD6的DSC曲線圖。

右圖是通過左圖中不同結(jié)晶比例的 SD 樣品的結(jié)晶百分比，熔化熱的百分比數(shù)據(jù)的擬合圖，進(jìn)而可以通過DSC圖譜上的熔化熱的百分比來確定他克莫司的結(jié)晶度。

 

 

4藥物的穩(wěn)定性研究

 

藥物的穩(wěn)定性可以為存儲、制備工藝與質(zhì)量控制提供依據(jù)。

（1）蛋白質(zhì)的熱穩(wěn)定性考察

 

 

上圖為1mg/ml的溶菌酶在(a) pH 4.0 醋酸鹽緩沖液、(b) pH 2.5 甘氨酸緩沖液和 (c) pH 7.4 PBS的DSC曲線。發(fā)現(xiàn)溶菌酶在 pH 4.0 醋酸鹽和 pH 2.5 甘氨酸鹽中構(gòu)象穩(wěn)定，具有良好的穩(wěn)定性，但是在 pH7.4 磷酸鹽中，溶菌酶隨著溫度的升高有聚合的趨勢。

 

（2）光照穩(wěn)定性考察

 

 

上圖為葡萄糖酸鋅在不同光照時間下的DSC曲線峰形圖，由圖可知：當(dāng)葡萄糖酸鋅在光照7小時后, DSC曲線峰溫及峰形開始發(fā)生變化，這說明葡萄糖酸鋅的光穩(wěn)定性較差。

 

5藥物與輔料的兼容性

 

通過比較藥物、輔 料二元或多元混合物與單一物質(zhì)的 DSC 曲線比較吸熱、放熱特征峰的偏移、消失、焓值等變化，判斷藥物和輔料間、或藥物與藥物間有無物理化學(xué)作用，為輔料的選擇提供依據(jù)。

 

 

上圖為卡托普利與各種輔料的1：1物理混合物的DSC曲線圖，其中曲線1-卡托普利，2-卡托普利+CMC101 ，3-卡托普利+CMC102， 4-卡托普利+乙基纖維素，5-卡托普利+甲基纖維素。

 

 

上圖中曲線1-卡托普利，2-卡托普利+一水乳糖，3-卡托普利+乳糖Supertab®，4-卡托普利+硬脂酸鎂，5-卡托普利+硬脂酸。

 

從上面的兩個曲線圖可以發(fā)現(xiàn)不同種類的微晶纖維素、乳糖、乙基纖維素等與卡托普利混合后 DSC 圖譜是兩者的疊加，說明卡托普利與這些輔料的相容性良好，但與硬脂酸鎂的混合物71-109℃范圍內(nèi)有兩個吸熱峰，這是硬脂酸鎂脫水過程的特征?？ㄍ衅绽娜廴诜逑П砻骺ㄍ衅绽c硬脂酸鎂不能相容。

 

6凍干與噴霧干燥等工藝優(yōu)化

 

（1）凍干-退火

升華干燥前可以將擱板溫度提高到玻璃轉(zhuǎn)化溫度Tg之上，并保持設(shè)定的時間進(jìn)行退火操作，強(qiáng)化結(jié)晶，提高非晶相最大濃縮液的玻璃化溫度；還可以改變冰晶大小分布與形態(tài)，加快干燥。

（2）熱熔擠出固體分散體-擠出溫度

熱熔擠出技術(shù)制備固體分散體時，載體的玻璃轉(zhuǎn)化溫度Tg值應(yīng)較低, 這樣才有一定的操作性，擠出設(shè)置溫度應(yīng)高于Tg 20~30℃，以保證載體良好的流動性，但是要低于藥物與載體的分解點(diǎn)以保持穩(wěn)定性。

（3）噴霧干燥

進(jìn)行噴霧干燥時，要料液的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg，進(jìn)而控制最終產(chǎn)品質(zhì)量。

 

7研究皮膚透過機(jī)理

 

采用 DSC法對胰脂肪酶處理前后的皮膚進(jìn)行解析，研究其對水溶性大分子的透皮吸收促進(jìn)機(jī)理。結(jié)果經(jīng)胰脂肪酶處理的皮膚，角質(zhì)層中排列整齊的脂質(zhì)產(chǎn)生吸熱峰發(fā)生明顯變化，這說明胰脂肪酶可能直接作用于皮膚角質(zhì)層的脂質(zhì)部分，使其結(jié)晶排列狀態(tài)發(fā)生變化、 部分溶解或轉(zhuǎn)變?yōu)闊o序狀態(tài)，進(jìn)而促進(jìn)藥物的透皮吸收[7]。

 

參考文獻(xiàn)：

 

1.STULZER K H, RODRIGUESOP, CARDOSOMT, et al. Compatibility studies between captopril and pharmaceutical excipients used in tablets formulations [J]. J Therm Anal Calorimetry, 2008, 91(1): 323-328.

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3.吳銳等，化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)DSC純度的應(yīng)用性規(guī)律探討[J].，藥物分析雜志，Chin J Pharm Anal 2020,40(8).

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5.劉婕等，差示掃描量熱技術(shù)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用進(jìn)展[J]，中國藥劑學(xué)雜志 2017,15(5)。

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