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藥物的固有溶出（apparent intrinsic dissolution）是指一定量的藥物（一般指原料藥）在一定介質(zhì)中，單位面積和單位時間內(nèi)藥物溶出的質(zhì)量。通常表示為固有溶出速率（intrinsic dissolution rate，IDR），其值以mg·cm-2·min-1表示。

 

藥物的固有溶出不同于溶出度。固有溶出是藥物理化性質(zhì)的重要參數(shù)之一，是藥物固有的特性；而溶出度是指藥物在規(guī)定介質(zhì)中從藥物制劑溶出的速度和程度，受到制劑輔料、制劑類型、工藝、純度、介質(zhì)等因素的影響，不能反映藥物自身的特性。

 

同時，固有溶出也不同于溶解度。

 

固有溶出反映的是藥物溶解的速度和程度，與體內(nèi)溶出動力學(xué)密切相關(guān)；而溶解度只能反映化合物的溶解程度。

 

固有溶出可以在一定程度上反映藥物的純度，也可以用于評價原料藥不同來源、批次間、不同結(jié)晶條件或不同晶型的一致性，還可用于考察藥物不同鹽基、晶型、粒度、表面活性劑、pH值等因素對溶出的影響，在一定程度上預(yù)測藥物制劑的溶出行為，從而預(yù)測藥物的生物利用度和療效。

 

因此，藥物的固有溶出速率可以為原料藥質(zhì)量評價、生產(chǎn)工藝的篩選提供數(shù)據(jù)支撐，為藥物劑型的選擇和處方的設(shè)計提供指導(dǎo)意見。

 

藥物固有溶出的測定方法主要有2種：圓盤法和顆粒法。

 

圓盤法是將一定量的藥物壓制成薄片，放入溶出介質(zhì)中，測定單位面積和單位時間內(nèi)藥物溶出的質(zhì)量。

 

根據(jù)圓盤放置位置又可以分為轉(zhuǎn)盤法和定盤法。由于圓盤法測定結(jié)果比較穩(wěn)定，使用范圍比較廣，所以被多國藥典所收載。

 

顆粒法是將一定粒徑的藥物原料顆粒放置在溶出介質(zhì)中，測定單位時間內(nèi)藥物溶出的質(zhì)量。

 

根據(jù)溶出介質(zhì)是否含有助懸穩(wěn)定劑，顆粒法又分為粗顆粒法和懸浮粒子法。

 

本文將重點對轉(zhuǎn)盤法、定盤法、粗顆粒法及懸浮顆粒法的試驗方法、影響因素及應(yīng)用情況進行介紹。4種固有溶出測定裝置示意圖如圖1所示。

 

 

圓盤法

 

圓盤法是采用適宜的裝置將藥物壓成直徑固定的非崩解薄片，將藥物薄片及載藥模具一起放入一定量的溶出介質(zhì)中，調(diào)整模具及攪拌槳的位置，在一定的轉(zhuǎn)速下、特定的時間點取樣分析。

 

圓盤法最早可以追溯到20世紀50~60年代John Wood開發(fā)的“Woods Apparatus”轉(zhuǎn)盤法實驗裝置（rotating disk system）。隨后Viegas和StelleAustin等人又發(fā)明了定圓盤實驗裝置（stationary disksystem）。

 

轉(zhuǎn)盤法是載藥模具旋轉(zhuǎn)，溶出介質(zhì)靜止不動；定盤法是載藥模具靜止不動，通過攪拌槳或磁力攪拌器使溶出介質(zhì)流動。在試驗過程中藥物薄片應(yīng)不崩解、不剝離、不脫落，圓盤表面積固定，模具在容器中的位置固定，以降低流體動力學(xué)條件的影響。

 

目前，美國藥典（USP42-NF37 1087）、歐洲藥典（EP9.0 2.9. 29）和英國藥典（BP2019 Appendix XII B5）均收載了圓盤固有溶出測定法。其中USP42-NF37中收載了轉(zhuǎn)盤法和定盤法，并規(guī)定了測定方法、實驗裝置、實驗參數(shù)及數(shù)據(jù)處理辦法，包括藥物壓片參數(shù)、樣品位置、攪拌槳位置、攪拌速度范圍等。

 

EP9.0和BP2019內(nèi)容基本一致，僅收載了轉(zhuǎn)盤法，且未對轉(zhuǎn)速提出建議和要求。到目前為止，我國包括《中華人民共和國藥典》在內(nèi)的藥品標準均沒有收載固有溶出測定法。

 

轉(zhuǎn)盤法：轉(zhuǎn)盤法實驗裝置見圖2-A。藥物薄片被壓制在的旋轉(zhuǎn)支架下部的模腔中，藥物薄片下表面暴露。將載藥模具浸入溶出介質(zhì)中（圖2-B），設(shè)定轉(zhuǎn)動速度，進行試驗。實驗參數(shù)包括：藥物用量<500mg；壓力：15MPa，保持1~2min；轉(zhuǎn)速：60~500r·min-1（優(yōu)選300r·min-1）；距底部的距離：不低于1.0cm；溶出介質(zhì)體積：225~900mL；模具的直徑：0.1~1cm。

 

 

定盤法：轉(zhuǎn)盤法實驗裝置見圖3-A。藥物薄片被壓制在定盤模腔中，藥物薄片上表面暴露。將載藥模具放置在平底溶出杯底部（圖3-B）。攪拌裝置（如槳葉）與藥物薄片的距離通常為2.54cm。

 

 

轉(zhuǎn)盤法和定盤法相似之處在于：采用標準的溶出儀裝置，藥物薄片表面積恒定，在實驗過程中藥物薄片不碎裂和脫落，只有一個表面暴露在溶媒中，載藥模具在溶出杯中的位置固定，旋轉(zhuǎn)速度保持恒定，以減少水流動力變化的影響。

 

不同之處在于：液流動力來源不同，轉(zhuǎn)盤法的液流動力來源為模具的轉(zhuǎn)動，而定盤法液流動力來源是槳或其他攪拌設(shè)備的轉(zhuǎn)動。將藥物溶質(zhì)的累積量與時間作圖，即可得到固有溶出速率。

 

藥物濃度隨時間曲線的向上曲率（正二階導(dǎo)數(shù)）通常提示實驗系統(tǒng)存在問題，如因壓片開裂、分層或溶解而導(dǎo)致了樣品崩解；曲線的向下曲率（負二階導(dǎo)數(shù)）通常表示薄片上藥物的固體形態(tài)發(fā)生了變化，如熱力學(xué)不穩(wěn)定的晶型轉(zhuǎn)變?yōu)楦€(wěn)定的晶型，或者溶質(zhì)在溶出介質(zhì)中接近飽和。

 

在溶劑、溫度、實驗室設(shè)備和實驗設(shè)置等試驗參數(shù)一致的情況下，圓盤法的測定結(jié)果是一個相對穩(wěn)定的數(shù)值。該數(shù)值對藥物成藥性研究具有非常重要的意義。

 

有研究表明，若某藥物的固有溶出速率大于1mg·cm-2·min-1，說明該藥物在制備成口服固體制劑時，其溶出過程一般不會成為吸收的限速過程；若小于1mg·cm-2·min-1，則在開發(fā)口服固體制劑時，需要采取一定的方法增加其溶解度或溶出速率，如成鹽、包合物、固體分散體、共晶等。

 

圓盤分析法適用于表觀溶解度>1mg·mL-1的化合物，對于難溶性藥物的圓盤法測定耗時較長。

 

此外，在試驗過程中圓盤法需要消耗的樣品量比較大，一次測定通常需要約500mg的樣品和900mL的溶出介質(zhì)，即便是微量圓盤法也需要5mg左右的樣品才能進行測定。

 

在新藥研發(fā)初期，需要篩選的候選化合物種類較多，各候選藥物的樣品量非常少，但是還迫切需要參考固有溶出速率數(shù)值，顆粒分析法應(yīng)運而生。

 

顆粒法

 

顆粒法是將一定粒徑的藥物原料顆粒放置在溶出介質(zhì)中，測定單位時間內(nèi)藥物溶出的質(zhì)量。

 

顆粒法需要的樣品量大大減少（約10mg），通過減小溶出介質(zhì)的體積，顆粒法樣品量可以減小到幾毫克或更少。同時由于顆粒與溶解介質(zhì)接觸表面積遠大于圓盤法，因此可以將難溶性藥物固有溶出速率測定時間從幾小時縮短到幾分鐘，非常適合于藥物研發(fā)初期大量候選化合物的篩選。

 

通常情況下，圓盤法適用于表觀溶解度>1mg·mL-1的化合物，通常在60min內(nèi)得到溶解曲線。而顆粒法法適用于表觀溶解度<100μg·mL-1的化合物。兩者之間的化合物可以用這2種方法中的任何一種來研究。

 

粗顆粒法：

 

粗顆粒法測定藥物固有溶出，是將一定粒徑的藥物粗粉直接稱重到試驗容器中，并添加溶解介質(zhì)（通常預(yù)熱至37℃），測定單位時間內(nèi)藥物溶出的質(zhì)量，根據(jù)顆粒比表面積、形狀或尺寸分布計算固有溶出速率。

 

有研究表明，粗顆粒法的測量速度比圓盤分析法快約100倍，且與圓盤法獲得的數(shù)據(jù)有良好的一致性。

 

對于任何給定的藥物，通過減小顆粒粒徑增加固體藥物的總表面積，其溶解速率將成比例地增加。但是，隨著粒徑的減小，藥物在溶出介質(zhì)中易產(chǎn)生聚集效應(yīng)，聚集效應(yīng)會減小樣品顆粒與溶解介質(zhì)的接觸面積，從而影響固有溶出測定結(jié)果。因此粗顆粒法應(yīng)特別注意對粒徑的控制，避免藥物顆粒聚集。

 

此外，顆粒的孔隙率或藥物在介質(zhì)中的中分散性，也會影響到固有溶出測定結(jié)果。

 

也有文獻表明，在使用粗顆粒法測定固有溶出速率的過程中，不需要測定顆粒粒徑及表面積，也可以進行分析。

 

分析過程中經(jīng)常會應(yīng)用到NoyesWhitney藥物溶出速度方程、Nernst-Brünner溶出動力學(xué)方程、雙組分球形顆粒方程和WangFlanagan非沉降球形顆粒方程等多種數(shù)學(xué)公式，大量數(shù)學(xué)公式的使用反而限制了顆粒法在藥物研究中的推廣應(yīng)用。

 

懸浮顆粒法：

 

懸浮顆粒法是將一定粒徑的固體藥物分散在一定量的分散介質(zhì)中，形成高濃度懸浮液，再將該混懸液加入到一定介質(zhì)中，測定單位時間內(nèi)藥物溶出的質(zhì)量。

 

采用激光粒度儀或動態(tài)光散射測定儀測量懸浮液的粒徑，顆?？偙砻娣e可以通過計算得到。

 

分散介質(zhì)中通常通過添加低濃度聚合物和/或表面活性劑形成分散良好、穩(wěn)定的懸浮液（若發(fā)生沉淀，可振搖再分散形成懸浮液）。由于懸浮顆粒法不容易產(chǎn)生藥物顆粒聚集，因此比粗顆粒法更有優(yōu)勢。

 

與圓盤法或粗顆粒法相比，懸浮顆粒法的主要優(yōu)點是樣品比表面積較大，溶解速度快，可快速測定。懸浮顆粒測定法要求分樣品顆粒分散良好，無團聚物。

 

有研究表明，采用懸浮顆粒法測定了一系列粒徑約為1μm的難溶化合物的固有溶出速率，其測定結(jié)果與圓盤法呈現(xiàn)顯示良好的一致性。

 

需要注意的是，懸浮顆粒測定法要求樣品粒徑不能太小，太小的顆粒如納米顆粒的懸浮液在測定過程中經(jīng)常會出現(xiàn)團聚現(xiàn)象。

 

懸浮顆?？梢允褂脭嚢柩心C、球磨機、超聲波發(fā)生器或高壓均質(zhì)機等方法制備。

 

懸浮介質(zhì)通常采用低濃度的表面活性劑和/或聚合物做穩(wěn)定劑，通過產(chǎn)生靜電排斥或空間位阻穩(wěn)定顆粒，防止顆粒團聚。

 

常用的穩(wěn)定劑是采用羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮等聚合物與十二烷基硫酸鈉等表面活性劑結(jié)合使用。

 

較高濃度的穩(wěn)定劑可以提高懸浮液的穩(wěn)定性，但是由于表面活性劑可能會改變懸浮顆粒表面擴散層的厚度和表面流體動力學(xué)，而聚合物對顆粒的吸附可能會減少懸浮顆粒與溶出介質(zhì)接觸的比表面積，從而降低溶解速率，影響固有溶出測量結(jié)果。

 

因此，為減少表面活性劑和聚合物對固有溶出測定結(jié)果的影響，試驗中因盡可能選擇較低濃度的穩(wěn)定劑。

 

其他測定方法

 

由于傳統(tǒng)的圓盤法測定藥物的固有溶出速率需要樣品量較大，約500mg，而藥物早期研發(fā)篩選階段的樣本量僅有幾個毫克。為了解決這一矛盾，在圓盤法、顆粒法的基礎(chǔ)上，研究人員開發(fā)使用了小型圓盤法、微量懸浮顆粒法、原位光纖分析技術(shù)、流通池法、表層溶蝕成像法、紫外成像溶出度測定法、單粒子光學(xué)成像法等方法，用于微量樣品固有溶出的測定。

 

例如，研究者在小型圓盤法和微量懸浮顆粒法中采用原位光纖技術(shù)，使用相對少量的原料藥，即可得到與傳統(tǒng)圓盤法相一致的固有溶出速率數(shù)據(jù)。

 

Svanbäck等人開發(fā)的單粒子光學(xué)成像方法，僅用幾毫克的原料藥就可以得到固有溶出速率數(shù)據(jù)。Ward等開發(fā)的表面溶蝕成像技術(shù)，使用約3~10mg的原料藥即可測定固有溶出速率。

 

影響因素

 

影響藥物固有溶出速率的因素較多，內(nèi)在因素包括：晶型、結(jié)晶度、無定型態(tài)、潤濕性、粒度、比表面積、共沉淀物以及雜質(zhì)含量等；外在因素包括：流體動力學(xué)、溶解介質(zhì)性質(zhì)（包括溶劑、表面活性劑、溫度、流體粘度、pH、緩沖液類型和強度）、實驗參數(shù)（如實驗裝置類型、攪拌槳轉(zhuǎn)速等，還有壓片參數(shù)，如藥物用量、壓片直徑、壓力和壓制時間等）。

 

溶出介質(zhì)的選擇

 

介質(zhì)體積應(yīng)滿足漏槽條件，以避免因接近飽和而降低溶出速率。

 

固有溶出通常在水介質(zhì)中進行，為了接近體內(nèi)條件，也可在37℃生理pH范圍內(nèi)測量。水應(yīng)在脫氣后立即使用，避免在片或模具表面形成氣泡。

 

當樣品為可電離化合物和鹽時，應(yīng)嚴格控制介質(zhì)溫度和pH，因為可電離化合物和鹽的溶解速度主要依賴于溶液pH、緩沖液種類和緩沖液濃度。

 

當樣品為酸性和堿性物質(zhì)時，溶質(zhì)溶解過程中可改變壓片表面及附近的pH，導(dǎo)致壓片表面pH與溶出介質(zhì)本身pH相差很大。

 

為了消除壓片表面溶質(zhì)緩沖、溶液pH變化的影響，對于弱酸性化合物，溶出介質(zhì)的pH應(yīng)低于化合物pKa的1~2個pH單位，對于弱堿性化合物，溶出介質(zhì)的pH應(yīng)高于溶解物pKa的1~2個pH單位。

 

壓片參數(shù)的選擇

 

大部分藥物采用液壓機15MPa壓制1min，即可得到試驗用非崩解片。

 

壓制成的薄圓片表面應(yīng)完全完整平滑，無坑無裂，不能有松散粘附的粉末，并且溶解必須以相同的速率發(fā)生在整個圓盤上。

 

在溶解實驗過程中，粗糙的表面會改變暴露在溶解介質(zhì)中的總表面積，導(dǎo)致無法準確計算固有溶出速率。

 

在壓片過程中，藥物的晶型可能發(fā)生變化，可通過粉末X射線衍射或其他技術(shù)確認固態(tài)形態(tài)。

 

在壓制過程中應(yīng)注意避免形成毛細管或裂片，壓片以后應(yīng)在表面上吹壓縮空氣或氮氣，除去藥片表面的松散粉末。

 

顆粒的團聚效應(yīng)

 

在粗顆粒法和懸浮顆粒法中，要求樣品粒徑不能太小，太小的顆粒如納米顆粒在溶出介質(zhì)中經(jīng)常會出現(xiàn)團聚現(xiàn)象，從而改變樣品顆粒與溶解介質(zhì)的接觸面積，影響固有溶出測定結(jié)果。

 

應(yīng)用與展望

 

固有溶出是藥物理化性質(zhì)的重要參數(shù)之一，是藥物的固有特性。固有溶出速率與溶解平衡無關(guān)，而是與溶解速率有關(guān)，比溶解度更能反映藥物的溶解性能。

 

相比較溶解度而言，固有溶出速率與體內(nèi)溶出動力學(xué)的相關(guān)性更大。因此，藥物的固有溶出速率可以代替溶解度，用于藥物在生物藥劑分類系統(tǒng)中溶解性的判斷，為新藥研發(fā)提供參考。

 

固有溶出是藥物研究過程中需重點關(guān)注的參數(shù)。

 

固有溶出速率可以反映原料藥的化學(xué)純度、晶型純度，可作為藥物質(zhì)量控制手段用于藥物生產(chǎn)過程；可用于考察藥物不同鹽基、晶型、粒度、表面活性劑、pH等因素對溶出的影響，用于優(yōu)選原料的晶型、鹽基，及篩選藥物輔料；也可以用于評價不同來源、批次、晶型的原料藥的差異，用于藥物的一致性評價；還可以在一定程度上預(yù)測藥物制劑的溶出行為，預(yù)測潛在的生物利用度等。

 

在創(chuàng)新藥物研發(fā)中，通過對候選藥物固有溶出測定，預(yù)測成藥性，指導(dǎo)藥物劑型選擇和處方設(shè)計，提高新藥研發(fā)的成功率和效率，避免資源浪費。如藥物的固有溶出速率大于1mg·cm-2·min-1，說明溶出不會成為吸收的限速過程，可制備成口服固體制劑；反之，則需要采取一定的增溶方法，增加其溶解度或溶出速率。

 

隨著技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，藥物固有溶出測定法的應(yīng)用會繼續(xù)朝著更加微量化、準確化、智能化的方向發(fā)展，固有溶出測定技術(shù)在藥學(xué)研究中的應(yīng)用前景也將更加廣闊。