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 ICH提供了“質(zhì)量平衡”的定義：在充分考慮了分析方法誤差的情況下，將含量和降解產(chǎn)物測(cè)定值相加，以考察其是否接近初始值的100％。

     1  由于降解產(chǎn)物可能具有毒性或以其他方式危害藥物的安全性，因此擁有檢測(cè)所有主要降解產(chǎn)物和/或途徑的分析方法非常重要。因此，安全性是評(píng)估質(zhì)量平衡的主要原因之一。質(zhì)量平衡可以證明母體化合物的降解損失與降解產(chǎn)物增加的相關(guān)性，質(zhì)量平衡提供證據(jù)表明沒(méi)有無(wú)法解釋的顯著的降解途徑。如部分母體化合物（例如，非發(fā)色團(tuán)部分）可能在降解過(guò)程中丟失而根本沒(méi)有被檢測(cè)到。例如，母體藥物損失 20%，但降解產(chǎn)物僅增加 5%，則可能形成的降解產(chǎn)物無(wú)法通過(guò)給定的方法準(zhǔn)確測(cè)定。

     2  質(zhì)量平衡對(duì)于理解降解途徑也很重要。例如，考慮同時(shí)發(fā)生酸催化降解和氧化降解的情況，在強(qiáng)制降解研究中導(dǎo)致母體化合物的大量損失。如果酸催化降解實(shí)現(xiàn)了良好的質(zhì)量平衡，但氧化降解沒(méi)有實(shí)現(xiàn)，則需要進(jìn)一步更好地了解氧化降解途徑，質(zhì)量平衡不佳可能是由于重要的氧化降解產(chǎn)物無(wú)法識(shí)別或結(jié)構(gòu)的響應(yīng)因子的差異導(dǎo)致的。

     3  質(zhì)量平衡在方法驗(yàn)證中也很有用。為了證明分析方法具有穩(wěn)定的指示作用，經(jīng)常需要比較未強(qiáng)制降解和強(qiáng)制降解后的物質(zhì)。母體化合物的降解減少和降解產(chǎn)物的增加的相關(guān)性有助于證明分析方法的準(zhǔn)確性。這種相關(guān)性可轉(zhuǎn)化為提高長(zhǎng)期穩(wěn)定性預(yù)測(cè)能力，以幫助確定有效期。

      這里需要注意的是質(zhì)量平衡是一種有用的工具，但它本身并不能替代理解降解機(jī)制。在只有一小部分母體化合物可檢測(cè)到的情況下（例如，大分子中的單個(gè)發(fā)色團(tuán)部分），隨著母體藥物降解和單個(gè)可檢測(cè)降解產(chǎn)物相應(yīng)增加，可以非常簡(jiǎn)單地實(shí)現(xiàn)良好的質(zhì)量平衡。然而，許多其他片段和重排可能未被發(fā)現(xiàn)?；蛘?，母體化合物和降解產(chǎn)物之間的檢測(cè)響應(yīng)因子可能存在顯著差異，從而導(dǎo)致對(duì)質(zhì)量的錯(cuò)誤評(píng)估。因此，了解被檢測(cè)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)非常重要，以便深入了解降解機(jī)制和任何未被檢測(cè)到的產(chǎn)品的可能結(jié)構(gòu)。

質(zhì)量平衡可以用多種方式計(jì)算和表示。“質(zhì)量平衡”一詞暗示了質(zhì)量或重量的減輕和增加的直接相關(guān)性。如果將所有起始材料和降解產(chǎn)物都考慮在內(nèi)，則重量相關(guān)性是合適的。但是，如果降解涉及到分子量明顯不同的產(chǎn)物形成，或者它們都不容易測(cè)量，考慮摩爾質(zhì)量平衡可能更合適。

      假設(shè)設(shè) P 為母體化合物，I 為雜質(zhì)或降解產(chǎn)物。假設(shè) M p,0和 M P,x 分別是初始和時(shí)間 x 時(shí)母體化合物的質(zhì)量；M I,0 和 M I,x 分別是初始和時(shí)間 x 處的雜質(zhì)總質(zhì)量。類似地，N P,0 、N P,x 、N I,0 和 N I,x 是每個(gè)的類似摩爾數(shù)。

        質(zhì)量平衡：母體化合物測(cè)量質(zhì)量的損失等于降解產(chǎn)物測(cè)量質(zhì)量的增加，即 MP, 0 − MP, x = MI,x − MI ,0。

        摩爾質(zhì)量平衡：所測(cè)得的降解產(chǎn)物摩爾數(shù)的增加與母體化合物損失的摩爾數(shù)通過(guò)平衡的化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測(cè)。對(duì)于降解反應(yīng)，

時(shí)間 x 處的摩爾質(zhì)量平衡可以表示為

       此外，觀察到的質(zhì)量平衡偏差可以用絕對(duì)或相對(duì)術(shù)語(yǔ)表示，如下所述。絕對(duì)質(zhì)量平衡差 (AMBD) ：測(cè)量的母體化合物消耗量與形成的降解產(chǎn)物之間的差值，即 AMBD = (MP,0 − MP,x ) − (MI,x − MI, 0)。雖然 AMBD 可以以質(zhì)量單位表示，但通常以百分比表示。

      相對(duì)質(zhì)量平衡差（RMBD）：絕對(duì)質(zhì)量平衡差以占母體化合物的損失總量的百分比表示，即RMBD = 100% × [( MP,0 − MP,x ) − (MI,x − MI,0 )] / (MP,0 − MP,x ) 。使用母體化合物和降解產(chǎn)物的摩爾數(shù)代替質(zhì)量可以類似地計(jì)算絕對(duì)和相對(duì)摩爾質(zhì)量平衡差。

實(shí)施例 1：強(qiáng)制降解試驗(yàn)研究表明母體化合物從 100 降解到 86 μg/mL（損失 14.0%），總有關(guān)物質(zhì)從 2.0% 增加到 11.5%（相對(duì)峰面積）。因此，AMBD 為 14.0 − (11.5–2.0) = 4.5%（或 4.5 μg/mL）。對(duì)應(yīng)的RMBD為 4.5/14.0 = 32.1%。

實(shí)施例 2：強(qiáng)制降解試驗(yàn)研究表明母體化合物從 100 降解到 86 μg/mL（損失 14.0%），但有關(guān)物質(zhì)沒(méi)有相應(yīng)增加。AMBD = 14 − 0 =14.0%，而 RMBD = 14.0/14.0 = 100%。

實(shí)施例 3：強(qiáng)制降解試驗(yàn)研究表明母體化合物從 200 降解到 180 μmoles/mL（損失 10.0%），一種關(guān)鍵降解產(chǎn)物從 2.1 到 15.5 μmoles/mL增加。降解產(chǎn)物 ( I ) 被認(rèn)為是由二聚作用形成的 反應(yīng)類型 2P→I ，因此，預(yù)計(jì)損失 20 μmoles/mL P 會(huì)產(chǎn)生 10 μmoles/mL I。在這種情況下，測(cè)得的 I 增加超過(guò)了摩爾質(zhì)量平衡的預(yù)期。這種情況下的 AMBD 是 [(200–180) / 2] − (15.5–2.1) = 10–13.4 = −3.4 μmol/mL。而RMBD 為 100% × (-3.4/10) = -34%。

     AMBD和RMBD在完全質(zhì)量平衡的情況下都為零，當(dāng)降解產(chǎn)物的測(cè)量增加小于母體化合物的損失時(shí)為正，當(dāng)降解產(chǎn)物的測(cè)量增加超過(guò)母體化合物的損失時(shí)為負(fù)。RMBD 與 AMBD 相比，RMBD在評(píng)估質(zhì)量平衡問(wèn)題的重要性是特別有用，因?yàn)樗c降解程度無(wú)關(guān)。