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2021年11月1日，《美國(guó)藥典》（USP-2021）［1］新收錄通則<1220>分析方法生命周期（Analytical Procedure Life Cycle），該通則將于 2022 年 5 月1日生效。通則<1220>在分析方法中引入了生命周期的概念，基于分析質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Analytical Quality-by-Design，AQbD）和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理（Risk Management，RM）等理念，整合以往藥典定義的方法確認(rèn)（validation）、方法驗(yàn)證（verification）和方法轉(zhuǎn)移（transfer）活動(dòng)，將分析方法的分析目標(biāo)概要（analytical target profile，ATP）和分析方法設(shè)計(jì)、鑒定（validation）和應(yīng)用監(jiān)控作為一個(gè)動(dòng)態(tài)循環(huán)的生命周期，從而保證分析方法在整個(gè)生命周期中能始終符合預(yù)期的目的［2］。

 

分析方法是生物制品質(zhì)量控制的基礎(chǔ)，準(zhǔn)確可靠的分析方法可提高標(biāo)準(zhǔn)制定的科學(xué)性。目前，國(guó)內(nèi)生物制品研發(fā)和質(zhì)量控制人員在進(jìn)行分析方法驗(yàn)證時(shí)依據(jù)的指南性文件，包括適用于理化分析和生物效價(jià)分析的《中國(guó)藥典》三部（2020 版）［3］通則<9101>、<9401>及國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（The Inter-national Council for Harmonisation of Technical Re-quirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）文件 Q2［1］（R1）［4-6］。學(xué)習(xí)《美國(guó)藥典》［1］通則<1220>、<1032>和<1033>等驗(yàn)證相關(guān)指南，對(duì)幫助準(zhǔn)確理解和應(yīng)用《中國(guó)藥典》的方法驗(yàn)證指南和 ICH 文件，進(jìn)一步提升生物制品分析方法研究和應(yīng)用水平具有重要意義。

 

一生命周期和AQbD 概念在分析方法中的應(yīng)用

 

1. 1 分析方法生命周期的概念

 

1975年，由BAGLOW［4］首次提出生命周期概念，2013 — 2016 年，《美國(guó)藥典》論壇發(fā)布了 4 篇關(guān)于分析方法生命周期的導(dǎo)向性文件［5-8］，為推進(jìn)分析方法生命周期管理奠定了基礎(chǔ)。近期，《美國(guó)藥典》專家基于工藝驗(yàn)證生命周期模型的概念，綜合分析 ICH 指南 Q8-Q12 對(duì)分析方法的影響［9-13］，建立了一個(gè)新通則：《美國(guó)藥典》（USP2021）<1220>分析方法生命周期［1］。該通則將生命周期管理概念應(yīng)用到分析方法中，使方法設(shè)計(jì)、確認(rèn)、轉(zhuǎn)移和驗(yàn)證活動(dòng)整合到分析方法生命周期過(guò)程中，并將其視為一個(gè)連續(xù)動(dòng)態(tài)而非割裂的不同獨(dú)立階段的活動(dòng)，見(jiàn)圖 1。目的是從應(yīng)用科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理中獲得知識(shí)，并利用其改進(jìn)和保證數(shù)據(jù)質(zhì)量，從而更好地使方法所有階段均可獲得持續(xù)有效改進(jìn)，以保證方法的準(zhǔn)確可靠。

 

 

1. 2 分析方法

 

AQbD 的概念 1992 年，JURAN［14］首先提出質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality-By-Design，QbD）的概念，認(rèn)為產(chǎn)品的特性和失敗率在較大程度上決定于質(zhì)量計(jì)劃。隨后將此概念擴(kuò)展至分析方法中，形成 AQbD 概念［15-25］。在貫徹分析方法的生命周期理念時(shí)，AQbD 是其實(shí)施的基礎(chǔ)。通則<1220 >引入AQbD 術(shù)語(yǔ)，突出強(qiáng)調(diào)了分析方法從開(kāi)發(fā)時(shí)即需關(guān)注生命周期的理念。

 

1. 3 兩個(gè)概念在分析方法的應(yīng)用及意義

 

將生命周期和 AQbD 的理念運(yùn)用于分析方法中，是對(duì)方法評(píng)估系統(tǒng)管理的一個(gè)新視角。這些理念的運(yùn)用更符合ICH 相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，同時(shí)也能更好地適用于當(dāng)前藥品制造的創(chuàng)新和持續(xù)改進(jìn)，特別是對(duì)方法變異的深入了解及引入相應(yīng)的決策規(guī)則，可改進(jìn)對(duì)不合格項(xiàng)（out of specification，OOS）的認(rèn)識(shí)并解決其挑戰(zhàn)。

 

二《美國(guó)藥典》通則<1220>介紹

 

《美國(guó)藥典》［1］通則<1220>大體可分為 3 部分內(nèi)容：①對(duì)全文的導(dǎo)論；②詳細(xì)闡述了該文件建立所依賴的 3 個(gè)基礎(chǔ)理念；③給出方法生命周期 3 個(gè)階段的內(nèi)容要求和所需工具與知識(shí)。

 

2. 1 導(dǎo)論

 

首先，從方法的全生命周期整體考慮了方法驗(yàn)證的全部研究?jī)?nèi)容，并提供了研究實(shí)施的框架，即分析方法生命周期所包含的 ATP 及其 3 個(gè)階段。其次，對(duì)分析方法的生命周期進(jìn)行說(shuō)明，即以 AQbD為基礎(chǔ)，強(qiáng)調(diào)了嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的研究設(shè)計(jì)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在方法建立、方法質(zhì)量控制、方法驗(yàn)證及使用中的重要性；同時(shí)強(qiáng)調(diào)了該通則適合所有類型的分析方法（各種理化方法和生物活性方法），通則發(fā)揮的作用與方法的復(fù)雜性和所測(cè)關(guān)鍵質(zhì)量屬性（critical quality attributes，CQA）的危害程度（criticality）密切相關(guān)。第三，強(qiáng)調(diào)了方法驗(yàn)證（validation）貫穿于方法生命周期的全過(guò)程，包括方法的驗(yàn)證、確認(rèn)和轉(zhuǎn)移，始終與所建立的一套適宜方法控制參數(shù)和系統(tǒng)適用性評(píng)估內(nèi)容保持一致（注：這里的第一個(gè)方法驗(yàn)證是從方法全生命周期角度考慮，將整個(gè)生命周期的各階段對(duì)方法是否滿足預(yù)期用途的考察均稱為方法驗(yàn)證，而過(guò)去的方法驗(yàn)證，僅是方法投入使用前的一個(gè)階段，這是理念的變化）。最后，給出了方法全生命周期的整體框架，并對(duì)框架各部分進(jìn)行了簡(jiǎn)要解釋。

 

2. 2 通則建立所依賴的 3 個(gè)基本理念

 

2. 2. 1 方法的 ATP 及其涵義 ATP 源于質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概要（quality target product profile，QTPP）［12］，是 ICH Q5E 中生物技術(shù)產(chǎn)品分析方法的 CQA。

 

ATP 定義了分析方法與應(yīng)用目的和分析測(cè)量的預(yù)期性能特性的標(biāo)準(zhǔn)，是一個(gè)規(guī)定了分析方法性能特性質(zhì)量的前瞻性（prospective summary ／ description）匯總文件［ICH Q14］。一個(gè)方法的 ATP 應(yīng)從方法設(shè)計(jì)開(kāi)始建立，要聚焦于方法建立的目的或預(yù)期用途，并作為一個(gè)方法生命周期中提供鑒定標(biāo)準(zhǔn)（qualification criteria）的關(guān)鍵部分，用于方法全生命周期中各階段的監(jiān)控（monitoring）中，任何符合 ATP 的分析方法均可接受。需要注意的是，雖然 ATP 與分析測(cè)量技術(shù)密切相關(guān)（有時(shí)必須與其相關(guān)聯(lián)），但獨(dú)立于分析測(cè)量技術(shù)。

 

ATP 可以多種方式定義，但準(zhǔn)確度（accuracy）和精密度（precision）是其中最重要的部分。一般對(duì)于定量或半定量方法，ATP 基于方法的預(yù)期用途，應(yīng)提供報(bào)告值的精密度上限和準(zhǔn)確度［偏倚（bias）］。通則<1220> 文中給出了 2 個(gè)示例：一個(gè)是使用準(zhǔn)確度和精密度分開(kāi)表達(dá)，一般表達(dá)為“該分析方法必須能夠在存在［x，y，z］的情況下，準(zhǔn)確測(cè)定供試品從［A］至［B］單位，且其報(bào)告值的準(zhǔn)確度為 100% ±［D%］，精密度≤［E%］”；另一個(gè)示例是利用準(zhǔn)確度與精密度的合成指標(biāo)，或總分析誤差（target measurement uncertainty，TAE）表達(dá)，一般表達(dá)為“分析方法在存在［x，y，z］的情況下，必須能夠準(zhǔn)確測(cè)定供試驗(yàn)品從［A］至［B］單位，使報(bào)告值的總分析誤差的分布位于總允許分析誤差的 ±［C%］范圍內(nèi)”［1］。雖然第二個(gè)示例在統(tǒng)計(jì)上更合理，但在定義 ATP 和設(shè)計(jì)方法驗(yàn)證研究方面需要功能更強(qiáng)大的統(tǒng)計(jì)工具。

 

2. 2. 2 偏倚、精密度及其方法的總變異度（分析總誤差） 偏倚和精密度是分析方法中各性能特性（包括檢測(cè)限、定量限和穩(wěn)健性）賴以計(jì)算的兩個(gè)核心屬性。偏倚是對(duì)準(zhǔn)確度的表達(dá)，通常是指測(cè)量值與真值的平均距離。精密度是指分析方法在日常檢測(cè)過(guò)程中隨機(jī)變化的程度。

 

通則<1220>指出，分析方法開(kāi)發(fā)過(guò)程中應(yīng)考慮特定的方法性能特征與總體變異度（varia-bility）之間的聯(lián)系，這有助于更好地理解影響準(zhǔn)確度和精密度的因素，評(píng)估和控制應(yīng)用分析方法的風(fēng)險(xiǎn)。分析方法的開(kāi)發(fā)也應(yīng)按照先解決方法準(zhǔn)確度，后解決精密度問(wèn)題的原則，即應(yīng)盡量保證使偏倚降到最?。?zhǔn)確度最好）［1］。若方法存在偏倚，必須將該部分的影響考慮至方法的分析誤差中，不可忽略。通則 <1220> 提出，在 ATP 中確定適宜的偏倚和精密度限度時(shí)至少應(yīng)考慮以下因素：所檢測(cè)質(zhì)量屬性的危害程度；方法所檢測(cè)質(zhì)量屬性在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的接受范圍寬度；若設(shè)定的偏倚和精密度限度過(guò)小，所用方法將一個(gè)合格產(chǎn)品錯(cuò)誤判定為不合格產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)增大（注：這是Ⅰ型錯(cuò)誤或生產(chǎn)商風(fēng)險(xiǎn)）；若設(shè)定的偏倚和精密度限度過(guò)大，所用方法將一個(gè)不合格產(chǎn)品誤判為合格產(chǎn)品，可能導(dǎo)致臨床上潛在的安全性和有效性影響（這是Ⅱ型錯(cuò)誤或消費(fèi)者風(fēng)險(xiǎn)）［1］。

 

通過(guò)對(duì)上述因素的考慮，即可確定方法能提供恰當(dāng)性能所需的最大精密度和偏倚的總體允許范圍，分析方法檢測(cè)出的報(bào)告值變異的分布必須有特定置信水平下落在此聯(lián)合范圍內(nèi)。使用該方式可將偏倚和精密度擴(kuò)展至一個(gè)組合范圍中，減少由于設(shè)定固定準(zhǔn)確度和精密度而導(dǎo)致的誤判風(fēng)險(xiǎn)。

 

2. 2. 3 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與決策規(guī)則 確定一種被測(cè)物是否符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)所用的決策規(guī)則而定。決策規(guī)則有多種，但目前最常見(jiàn)的是“簡(jiǎn)單決策規(guī)則”，即當(dāng)所檢測(cè)的供試品報(bào)告值在其質(zhì)量限度范圍內(nèi)判為合格，否則判為不合格。

 

確定 ATP 中內(nèi)容的標(biāo)準(zhǔn)需從多方面考慮，其中一個(gè)考慮內(nèi)容是了解分析測(cè)量變異度對(duì)這種決策規(guī)則的影響。分析方法的變異度按照上述簡(jiǎn)單決策規(guī)則進(jìn)行決策時(shí)，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生錯(cuò)誤判定的風(fēng)險(xiǎn)，即假如一個(gè)被測(cè)物是事實(shí)的不合格（或合格）的，當(dāng)通過(guò)該決策規(guī)則判定為合格（或不合格）時(shí)，該誤判風(fēng)險(xiǎn)會(huì)受到方法變異度強(qiáng)烈影響。一個(gè)具有接受上限特性的供試品所測(cè)報(bào)告值在 4 種情況下的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)示意圖見(jiàn)圖 2，圖中每種情形的報(bào)告值均是以 TAE 分布為中心的正態(tài)分布表達(dá)［26］。情形 1 和 4 時(shí)，雖然方法的 TAE 導(dǎo)致了報(bào)告值分布，但情形 1 的下限和情形 4 的上限仍遠(yuǎn)高于或遠(yuǎn)低于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所規(guī)定的接受上限，因此，這兩種情形下的決策是明確的。情形2 和 3 時(shí)，雖然質(zhì)量特性的真實(shí)值在規(guī)范接受范圍之內(nèi)（情形 2）或之外（情形 3）的可能性較大，但較難確定被測(cè)物的真實(shí)質(zhì)量特性值是高于或低于上限接受標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于情形 1 和 4 采用簡(jiǎn)單決策規(guī)則產(chǎn)生的結(jié)果做出錯(cuò)誤決策的風(fēng)險(xiǎn)非常低；對(duì)于情景 2 和 3，報(bào)告值足夠接近接受標(biāo)準(zhǔn)（這類產(chǎn)品被稱為邊緣產(chǎn)品），會(huì)導(dǎo)致做出誤判的風(fēng)險(xiǎn)。在所有這些情形中，最終需要考慮的是被測(cè)物的臨床應(yīng)用及如何建立質(zhì)量限度標(biāo)準(zhǔn)。若其質(zhì)量限度標(biāo)準(zhǔn)完全在安全有效的范圍內(nèi)，使用報(bào)告值必須在質(zhì)量限度范圍內(nèi)的簡(jiǎn)單決策規(guī)則可提供足夠的保護(hù)。限度范圍越接近安全有效范圍，總分析誤差的分布對(duì)決策規(guī)則所導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)影響就越大。

 

管理這些風(fēng)險(xiǎn)可通過(guò)改變所使用決策規(guī)則類型來(lái)實(shí)現(xiàn)。在安全有效范圍準(zhǔn)確已知情況下，可根據(jù)總分析誤差的分布，將警戒區(qū)應(yīng)用于該限度范圍，以確定質(zhì)量限度范圍，見(jiàn)圖 3。即只要不超過(guò)警戒區(qū)，均為安全性和有效性范圍，可認(rèn)為產(chǎn)品合格。在需要額外降低風(fēng)險(xiǎn)的情況下，可以在測(cè)試的初始階段使用一個(gè)不確定區(qū)域，當(dāng)檢測(cè)的報(bào)告值在不確定區(qū)域內(nèi)時(shí)，采用預(yù)定的多階段補(bǔ)充取樣和測(cè)試計(jì)劃的方式，最后與決策規(guī)則一起來(lái)確定其合格線。

 

 

2. 3 方法生命周期中 3 階段的內(nèi)容要求和所需工具與知識(shí)

 

2. 3. 1 第一階段  該階段為分析方法設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)，包括方法開(kāi)發(fā)的準(zhǔn)備和實(shí)施方法開(kāi)發(fā)。在分析方法開(kāi)發(fā)中，其主要目的是優(yōu)化檢測(cè)方法，確定有潛力滿足 ATP 的穩(wěn)健操作參數(shù)。該階段主要是對(duì)各方法參數(shù)（CAPP-關(guān)鍵分析方法參數(shù)）或條件進(jìn)行優(yōu)化，使其達(dá)到最佳檢測(cè)的準(zhǔn)確度和精密度。

 

2. 3. 1. 1 實(shí)施步驟  第一階段可分為 3 個(gè)步驟按順序?qū)嵤孩倮矛F(xiàn)有技術(shù)和知識(shí)建立 ATP。方法建立前，應(yīng)收集與檢測(cè)產(chǎn)品相關(guān)的已有知識(shí)，從全局角度建立相應(yīng)的 ATP。需收集的知識(shí)包括樣品理化性質(zhì)（如化學(xué)結(jié)構(gòu)等）、參考品、試劑、可能的儀器、設(shè)施條件需求和操作系統(tǒng)等文獻(xiàn)信息及用于分析同類樣品或相似樣品性質(zhì)的任何已有方法。這些相關(guān)知識(shí)有助于 ATP 的建立和下一步分析方法的開(kāi)發(fā)。實(shí)施該步驟工作要求掌握并應(yīng)用 ATP、分析控制策略（analytical control strategy，ACS）等相關(guān)新理念和具體技術(shù)。②對(duì)擬建方法各影響因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括 3 部分：風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別（進(jìn)行頭腦風(fēng)暴，應(yīng)用魚(yú)骨圖等工具列出與分析過(guò)程中每個(gè)步驟相關(guān)的潛在影響變量）、風(fēng)險(xiǎn)排序［一旦確定了潛在變量，可根據(jù)滿足 ATP 和其他預(yù)期性能屬性的能力來(lái)估計(jì)和排序每個(gè)變量相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。可應(yīng)用熱圖等工具直觀地顯示哪些變量在分析過(guò)程的性能具有潛在的強(qiáng)、中等或較小影響；或使用設(shè)置的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)分和排名，如使用失敗模型和效應(yīng)分析（failure mode and effect analysis，F(xiàn)MEA）］、風(fēng)險(xiǎn)管理（確定與每個(gè)因素和變量相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)后，對(duì)于了解清楚的變量可通過(guò)將其控制在一定范圍內(nèi)來(lái)減少風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于其他控制難度大或無(wú)法控制的變量，需接受與其相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)可能較高的變量，可通過(guò)使用建模和 ／ 或利用實(shí)驗(yàn)獲得的相關(guān)知識(shí)進(jìn)行再評(píng)估，以降低風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)施該步驟的工作要求掌握質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（quality risk management，QRM）和相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)分析技術(shù)，如 FMEA 等技術(shù)。③應(yīng)用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)施方法開(kāi)發(fā)。結(jié)合上述風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估發(fā)現(xiàn)各變量及其相互關(guān)系進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，并按照所確定的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)施方法建立相關(guān)內(nèi)容。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是評(píng)估方法參數(shù)對(duì)性能的影響、保證結(jié)論可靠性的最經(jīng)濟(jì)有效手段，如使用統(tǒng)計(jì)學(xué)模型來(lái)了解方法參數(shù)對(duì)性能的影響、減少實(shí)驗(yàn)工作，并對(duì)分析方法檢測(cè)提供可靠的估計(jì)。

 

實(shí)施該步驟的工作要求具有方法可操作設(shè)計(jì)區(qū)域（method operable design region，MODR）、報(bào)告值的重復(fù)策略、方法系統(tǒng)適用性評(píng)估、樣本量和穩(wěn)健性評(píng)估等相關(guān)技術(shù)和知識(shí)。

 

2. 3. 1. 2 該階段應(yīng)用的 5 個(gè)基本概念 通則<1220>在文中給出了該階段所需但在方法建立和評(píng)估過(guò)程中較少談及的 5 個(gè)基本概念［1 ］：①Q(mào)RM。分析方法的 QRM 為生命周期中測(cè)定、質(zhì)控、交流和評(píng)估報(bào)告值質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)過(guò)程。QRM 目的是評(píng)估擬定方法的條件，確定對(duì)方法參數(shù)和材料屬性的適宜質(zhì)控，以確保分析方法符合 ATP，其流程包括：風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)排序、風(fēng)險(xiǎn)管理及基于統(tǒng)計(jì)學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（Design of Experiments，DOE）。②MODR。穩(wěn)健性是分析方法不受微小但確定變化的影響，并在常規(guī)使用期間保持適用性的方法學(xué)指標(biāo)。MODR 是分析方法參數(shù)的多變量空間，在此空間可確保滿足 ATP，從而保證測(cè)量值的質(zhì)量。理想情況下，MODR 應(yīng)通過(guò)考慮多變量相互作用精心設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)獲得。③報(bào)告值的重復(fù)策略。一旦確定了分析方法的目標(biāo)條件和操作范圍，可評(píng)估對(duì)由于方法貢獻(xiàn)變異的總體來(lái)源。在方法設(shè)計(jì)階段預(yù)測(cè)每個(gè)步驟相關(guān)變量的最佳樣品和標(biāo)準(zhǔn)重復(fù)策略，可使方法更易滿足 ATP 標(biāo)準(zhǔn)。需考慮在系統(tǒng)適用性標(biāo)準(zhǔn)中包括重復(fù)的因素各結(jié)果之間可接受的變異。④ACS。ACS 是確保分析方法按預(yù)期執(zhí)行所需的一組質(zhì)控措施，對(duì)保證 ATP 在整個(gè)生命周期中實(shí)現(xiàn)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。應(yīng)控制在分析方法開(kāi)發(fā)過(guò)程中確定的關(guān)鍵屬性，并在明確其可接受的條件、材料或標(biāo)準(zhǔn)。⑤FMEA。FMEA 提供了方法的潛在失效模式及其對(duì)結(jié)果和 ／ 或產(chǎn)品性能可能產(chǎn)生影響的評(píng)估。一旦建立起 FMEA，就可以使用風(fēng)險(xiǎn)降低來(lái)消除、制約（contain）、減少或控制潛在的影響因素。

 

2. 3. 2 第二階段 該階段為分析方法性能確認(rèn)（analytical procedure performance qualification，APPQ），即分析方法的性能鑒定（qualification）。該階段包含提出 APPQ 設(shè)計(jì)方案，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)以證明分析方法適應(yīng)于其預(yù)期目的的研究并評(píng)估研究是否符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)，最后完成方法的記錄（包括從 APPQ 中學(xué)到的知識(shí)），完成 ACS 后進(jìn)行建檔。

 

APPQ 的目的為評(píng)估該方法，以確定其是否能持續(xù)生成符合 ATP 標(biāo)準(zhǔn)的報(bào)告值，并符合預(yù)期的目的。在通則<1220>中，APPQ 含蓋了其他文獻(xiàn)和指南中描述的鑒定，確認(rèn)、驗(yàn)證和方法轉(zhuǎn)移等活動(dòng)［1］。對(duì)這些理念進(jìn)行擴(kuò)展，將其集成至分析方法的生命周期，包含在以 ATP 為目標(biāo)的過(guò)程中。通則<1220> 中給出了對(duì) APPQ 設(shè)計(jì)方案應(yīng)具有內(nèi)容的基本要求：①方法的 ATP；②滿足 ATP 和方法特異性的性能特征所需質(zhì)量限度標(biāo)準(zhǔn)，可考慮引用在第一階段收集的數(shù)據(jù)，而非簡(jiǎn)單依賴重復(fù)實(shí)驗(yàn)；③對(duì)分析方法的描述（或參考）及初始分析方法包括系統(tǒng)適應(yīng)性要求的質(zhì)控［1］。

 

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)可包括不同的噪聲因子，以證明在常規(guī)使用下的可接受性能。對(duì)涉及多個(gè)產(chǎn)品和樣品通用或一般方法的操作平臺(tái)，可根據(jù)先前的驗(yàn)證研究減少實(shí)驗(yàn)。第一階段期間生成的數(shù)據(jù)可用于驗(yàn)證（如穩(wěn)健性）。在按照 APPQ 設(shè)計(jì)方案完成驗(yàn)證研究后，應(yīng)進(jìn)行評(píng)估以確定相關(guān)分析是否符合 ACS 的標(biāo)準(zhǔn)，得出有關(guān)分析方法是否適合預(yù)期用途的結(jié)論。若該研究不符合預(yù)設(shè)的接受標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)考慮在重新進(jìn)入第二階段前，返回第一階段執(zhí)行開(kāi)發(fā)新的分析方法。

 

2. 3. 3 第三階段 該階段為持續(xù)的方法性能驗(yàn)證（continued procedure performance verification，CPPV），即對(duì)所建立方法在常規(guī)應(yīng)用過(guò)程中持續(xù)進(jìn)行監(jiān)控和驗(yàn)證，從而確保方法性能持續(xù)符合 ATP 標(biāo)準(zhǔn)。該階段包括兩方面內(nèi)容：①使用控制圖進(jìn)行常規(guī)監(jiān)控；②發(fā)現(xiàn)方法無(wú)法滿足 ATP 標(biāo)準(zhǔn)后，對(duì)分析方法進(jìn)行變更評(píng)估和管理。

 

2. 3. 3. 1 常規(guī)監(jiān)控 對(duì)分析方法進(jìn)行有效監(jiān)控有助于確認(rèn)生成的報(bào)告值持續(xù)符合目的。監(jiān)控包括跟蹤分析方法的性能屬性，如系統(tǒng)適應(yīng)性結(jié)果、批分析數(shù)據(jù)趨勢(shì)（包括分析方法導(dǎo)致的超標(biāo)準(zhǔn)或超趨勢(shì)結(jié)果）等。監(jiān)控范圍應(yīng)基于與相應(yīng)質(zhì)量屬性和分析方法相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)根據(jù)所檢測(cè)的次數(shù)定期評(píng)估監(jiān)控的數(shù)據(jù)和信息。若有跡象表明分析方法不能受控，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。常規(guī)監(jiān)控的技術(shù)工具是控制圖（control chart），這是一個(gè)描述響應(yīng)變量與時(shí)間的關(guān)系圖。方法監(jiān)控一般使用在方法中所用的分析控制樣品（analysis control sample），如采用已知結(jié)果的樣品、標(biāo)準(zhǔn)品或加標(biāo)準(zhǔn)品的樣品對(duì)系統(tǒng)適用性進(jìn)行控制，以判定方法是否符合 ATP 標(biāo)準(zhǔn)。其監(jiān)控的主要方法屬性（指標(biāo)）包括：①方法的適應(yīng)性指標(biāo)，包括系統(tǒng)的精密度、分析方法的信號(hào)噪音比等，這些特性直接與 ATP 相關(guān)；②方法的檢測(cè)結(jié)果，即報(bào)告值；③方法的某些操作屬性可能與 ATP 無(wú)直接關(guān)系，但對(duì)其進(jìn)行監(jiān)控有助于在樣品分析之前識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)及采取行動(dòng)，如 HPLC 法中的峰對(duì)稱性、峰分離度等，可分析柱子是否需要更換。

 

2. 3. 3. 2 分析方法變更 在生命周期中可能需對(duì)分析方法進(jìn)行變更，包括通過(guò)常規(guī)監(jiān)控確定需要的變更、采用新技術(shù)、ATP 更改及實(shí)驗(yàn)室變更（方法轉(zhuǎn)移）等。應(yīng)對(duì)變更的影響進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定所需的應(yīng)對(duì)措施。通則<1220>中給出了更為詳細(xì)的要求和示例［1]（具體內(nèi)容略）。

 

三小 結(jié)

 

分析方法在生物制品研發(fā)和質(zhì)量控制中發(fā)揮關(guān)鍵作用?！睹绹?guó)藥典》［1］通則<1220>首次提出分析方法的生命周期管理，包含了 ATP、風(fēng)險(xiǎn)管理、控制策略和知識(shí)管理等理念，將分析方法的開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)、確認(rèn)、持續(xù)監(jiān)控等活動(dòng)形成一個(gè)動(dòng)態(tài)閉環(huán)，目的是保證分析方法持續(xù)符合預(yù)設(shè)目標(biāo)。生物制品分析方法具有變異度大的特點(diǎn)，更加凸顯了對(duì)分析方法質(zhì)量控制的要求?，F(xiàn)代方法學(xué)研究已將理化方法和生物活性方法從方法學(xué)上進(jìn)行了統(tǒng)一。在實(shí)際應(yīng)用中，建議對(duì)新制品新建的分析方法或傳統(tǒng)制品的新建方法，基于生命周期管理的理念，遵循《中國(guó)藥典》三部（2020 版）［3］通則<9401>，結(jié)合參考《美國(guó)藥典》［1］通則<1032>、<1033>的相關(guān)要求進(jìn)行研究，以提升分析方法的科學(xué)性、準(zhǔn)確性和可靠性。