中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

藥學研制現(xiàn)場核查（以下簡稱研制現(xiàn)場核查）的目的主要是通過對藥學研制情況（包括處方與工藝研究、樣品試制、質(zhì)量控制研究、穩(wěn)定性研究等）的原始資料進行數(shù)據(jù)可靠性的核實和/或?qū)嵉卮_證，核實相關申報資料的真實性、一致性。

本文對藥學研制現(xiàn)場核查常見缺陷進行列舉，供業(yè)內(nèi)同仁參考。

 

一、質(zhì)量管理

 

開展藥物研究，應當建立與研究內(nèi)容相適應的組織機構和質(zhì)量管理體系，應當具有與藥物研究內(nèi)容相適應的人員、設施、設備、儀器等，制訂相應的管理制度或標準操作規(guī)程并遵照實施。

 

常見缺陷示例：

1、企業(yè)未能配備足夠數(shù)量并具有適當資質(zhì)的質(zhì)量控制管理和操作人員；未對操作人員進行所申報品種的相關培訓，或培訓日期晚于試驗日期。

2、樣品試制及檢驗所用設備無標準操作規(guī)程、無使用和維修記錄，對于國家強制檢定器具目錄內(nèi)的設備未進行未定期進行校驗/檢定。稱樣量記錄與天平的精度不符。

3、委托研究存真實性問題，如委托單位的成立日期晚于研究合同簽署日，委托試驗時間與樣品試制完成時間有矛盾。

 

二、處方和工藝

 

處方和工藝研究過程應當科學完整、合理設計，相關研究記錄應當真實完整，與申報資料一致。

 

常見缺陷示例：

1、申報資料中的部分處方工藝研究內(nèi)容在原始記錄中未見記載。

2、申報資料與原始記錄不一致，如精餾工序關鍵工藝參數(shù)為“收集***流量為5L/h”，而批生產(chǎn)記錄中時間點***和***采出液流量分別為3L/h和2L/h；批生產(chǎn)記錄中顯示成品有充氮氣過程，申報資料中未體現(xiàn)該步驟。

3、實際生產(chǎn)工藝與記錄不一致，如在配藥后灌裝前增加10um聚丙烯濾芯過濾去除可見異物，但在工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、申報資料中均未體現(xiàn)增加的過濾工序及濾芯相關信息，亦未查見濾芯與藥液的相容性研究資料。

 

三、樣品試制

 

研制樣品試制記錄，特別是關鍵批次樣品的試制記錄應當完整保存。關鍵批次樣品的處方和生產(chǎn)工藝、過程控制、試制場地和生產(chǎn)線、使用的主要生產(chǎn)設備型號、技術參數(shù)及原始記錄等應當與申報資料一致。

 

常見缺陷示例：

1、以實驗室小樣冒充生產(chǎn)規(guī)模樣品進行質(zhì)量研究、穩(wěn)定性試驗，編制試制記錄。樣品試制量遠小于必需的耗用量。試驗記錄與生產(chǎn)所需時間無法契合。各個研究環(huán)節(jié)之間的交接記錄，互相關聯(lián)的佐證，如樣品的送檢單，接收記錄，郵寄憑證，人員出差憑證等，均無法提供。

2、不具備相應的生產(chǎn)條件，缺乏工藝必需的相關生產(chǎn)設備，或者現(xiàn)場的設備條件與原始記錄不符合（設備過大或過?。?。模具、包裝設備與樣品實樣、包裝不符。

3、批生產(chǎn)記錄不完整，未完全體現(xiàn)關鍵工藝步驟和工藝參數(shù)，研究人員不熟悉工藝研究的過程，如1）原料藥精餾工序中未記錄開始收集產(chǎn)品的時間；2）原料藥精餾工序描述包括“當***產(chǎn)品收集至是初始投料量的約80-90%時，緩慢減小蒸汽加熱”，但批記錄中未明確80-90%量的判斷方式及未記錄具體參數(shù)；3）批記錄中無起始物料的供應商、批號等信息；4）中間體檢驗記錄中打印的天平稱量記錄未體現(xiàn)稱量時間、操作人員等信息；5）制劑試制記錄中，未體現(xiàn)各批次具體灌裝體積、灌裝瓶數(shù)；6）批試制記錄中，物料過篩目數(shù)和混合轉(zhuǎn)速有相關工藝參數(shù)的規(guī)定，但實際操作中未見確認記錄。中間體控制要求脆碎度測定應每隔一小時檢測一次，實際操作中多份樣品在結束試制后集中檢測。

4、工藝規(guī)程（文件編號：****，版次：**，生效日期：****年**月**日）中規(guī)定，配藥工序中可根據(jù)中間體含量檢驗結果補原料藥或補溶劑，未要求補料前進行調(diào)查分析，未要求在批生產(chǎn)記錄中體現(xiàn)調(diào)查結果與措施。

5、樣品試制量、剩余量與使用量之間無法對應。未保留試制樣品實物。

6、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄中未規(guī)定灌裝前中間體儲存條件及最長儲存時間。

 

四、原輔料與直接接觸藥品的包裝材料和容器

 

關鍵批次樣品試制所用的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等具有合法來源（如供貨協(xié)議、發(fā)票等），相關信息應當與申報資料一致，使用時間和使用量應當與樣品研制情況相匹配。

 

常見缺陷示例：

1、無法提供原輔包合法來源的證明性文件，或交接記錄與生產(chǎn)時間相左。

 

五、質(zhì)量控制

 

用于質(zhì)量研究的樣品批次、研究時間與樣品試制時間應當能夠?qū)?，其檢驗原始記錄、實驗圖譜數(shù)據(jù)應當完整可靠，可溯源，數(shù)據(jù)格式應當與所用的儀器設備匹配。

 

常見缺陷示例：

1、質(zhì)量研究和樣品檢驗、穩(wěn)定性研究等原始記錄不規(guī)范：如***批樣品有關物質(zhì)檢測，因雜質(zhì)分離度異常進行了復測，但未見首次檢驗原始記錄；原始記錄中未完整記錄檢測電子數(shù)據(jù)存儲路徑；成品和穩(wěn)定性試驗檢驗記錄中大部分操作均按質(zhì)量標準直接打印，缺乏具體操作過程的手寫記錄，如溶出試驗過程、系統(tǒng)適用性溶液來源或配制過程、對照品溶液稀釋過程等；紫外掃描圖譜和高效液相色譜圖未顯示操作人員姓名，亦無操作人員簽名。

2、申報資料中部分內(nèi)容描述不準確，不完整，如現(xiàn)場查見本品有關物質(zhì)和含量使用高效液相色譜檢測時需使用預柱，但檢驗記錄和申報資料中描述的檢驗方法均未對此進行描述。

3、申報資料與原始記錄不一致，如申報資料中中間體純度檢測方法為兩針樣品溶液純度的平均值，而實驗記錄顯示僅配制一份樣品檢測。

4、所申報的質(zhì)量標準草案中，有關物質(zhì)檢查項未注明已知單雜、未知單雜和總雜量的計算方法。

5 、關于復測，申報資料中僅報告了復測后的結果，未對第一次的異常結果進行報告，亦未說明復測原因和調(diào)查處理過程與結果。

 

六、場地變更

 

 常見缺陷示例：

1、原料藥場地變更前后工藝有部分不一致，如：1）催化劑用量發(fā)生變更；2）加成工序中，加成反應溫度不一致，通氣體時間不一致；3）脫色工序中，攪拌轉(zhuǎn)速不一致；4）混合工序中，混合時間不一致。

2、制劑場地變更前后工藝有部分不一致，如：（1）場地變更前采用雙錐干燥，場地變更后采用熱風烘箱干燥；（2）場地變更前成品干燥后需進行精制，場地變更后不做精制；（3）場地變更前采用12-14目篩網(wǎng)粉碎，場地變更后干燥前采用12-14目篩網(wǎng)粉碎濕物料，干燥后用60目篩網(wǎng)過篩粉碎；（4）場地變更前無尾料回收相關規(guī)定，場地變更后工藝規(guī)程規(guī)定壓濾工序前可投入不超過本批量10%的零頭料。

3、有關物質(zhì)方法轉(zhuǎn)移報告中未進行定量限的測定。

 

七、對照品和參比制劑

 

所用的對照品/標準品/參比制劑具有合法來源證明，按其規(guī)定的貯藏條件保存，在有效期內(nèi)使用，并與申報資料一致。

 

常見缺陷示例：

1、對照品收發(fā)記錄中，領用人和管理人為同一人。

2、對照品檢驗報告建議儲存條件為：-78℃密封保存，現(xiàn)場查見該對照品儲存于4℃冰箱中，未見其他穩(wěn)定性研究資料或報告支持該對照品在此條件下存放2年后，質(zhì)量屬性仍與原標定報告一致。

3、原料藥未經(jīng)標化即替代使用。

 

八、穩(wěn)定性研究

 

穩(wěn)定性研究的批次、所用直接接觸藥品的包裝材料和容器、放置條件、各時間點原始檢驗記錄數(shù)據(jù)應當與申報資料一致。

 

常見缺陷示例：

1、現(xiàn)場留樣數(shù)量過少。穩(wěn)定性樣品留樣量、取出量、剩余量無法對應。

2、未對原輔料、對照品、小試樣品、必要的中間體進行留樣。

3、未查見穩(wěn)定性研究樣品存取記錄。

4、溶出度試驗中取樣點未達到溶出方法中的溫度要求。

 

九、數(shù)據(jù)可靠性

 

申報資料中的數(shù)據(jù)均應當真實、準確，能夠溯源，相關的原始記錄、原始圖譜、原始數(shù)據(jù)等均應當與申報資料一致，研制單位應當采取有效措施防止數(shù)據(jù)的修改、刪除、覆蓋等，以確保數(shù)據(jù)可靠。

 

常見缺陷示例：

1、現(xiàn)場無法查見申報資料中所附圖譜的原始電子圖譜。

2、檢測所用儀器未打開審計追蹤；無用戶分級及權限設置（采集人均為system）；電子記錄顯示對檢測積分方法進行了修改，原積分參數(shù)未記錄在檢驗記錄中。

3、電子數(shù)據(jù)可隨意剪切、轉(zhuǎn)移。如打印圖譜中顯示有關物質(zhì)檢查項的液相色譜電子數(shù)據(jù)的存放路徑為***，現(xiàn)場該路徑下未查得相關電子數(shù)據(jù)。經(jīng)查，相關數(shù)據(jù)文件夾已轉(zhuǎn)移至移動硬盤。追查其他液相色譜儀，存在相同剪切轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)的情況。無控制刪除圖譜的管理方法。

4、無數(shù)據(jù)備份管理機制。

5、更新分析檢測系統(tǒng)，未保留之前的審計跟蹤記錄和Windows日志。

6、只能提供謄抄后的記錄。

7、選擇性使用數(shù)據(jù)，如有分析失敗的樣品序列，未在原始記錄中進行說明并分析其原因。

8、系統(tǒng)日志中有日期篡改的記錄。

9、代簽名。

 

參考文獻：

 

1.藥品注冊管理辦法. 2020.

2.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心. 藥品注冊核查檢驗啟動工作程序（試行）. 2021.

3.國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心. 藥品注冊核查工作程序（試行）. 2021.