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“有關(guān)物質(zhì)”是藥品重要的質(zhì)量指標(biāo)，原料藥、口服制劑、注射液等質(zhì)量控制指標(biāo)中均有該項目，其可以反饋藥物的純度與安全性等。老王結(jié)合實際應(yīng)用整理了“有關(guān)物質(zhì)”測定中的關(guān)鍵點與常見疑惑，希望能夠帶給大家些許收獲，有不當(dāng)之處敬請指正。

 

正文：

 

1.有關(guān)物質(zhì)方法常見定量方法有哪幾類？

 

面積歸一化法、雜質(zhì)對照品外標(biāo)法、加校正因子的主成分自身對照法、不加校正因子的主成分自身對照法，主成分外標(biāo)法等。這些藥典上有，老王就不再廢話……

 

2.有關(guān)物質(zhì)檢測關(guān)鍵點？

 

2.1稱量：

 

（1）供試品稱量時，注意防止污染與交叉污染（其實檢驗全過程都要防止污染和交叉污染）；

（2）對光敏感的則嚴(yán)格按照產(chǎn)品要求的條件避光或遮光，必要時測照度；

（3）如果為容易吸潮的對照品和供試品，則可能需要控制天平室濕度，快速稱量。必要時增加除濕機(jī)等降低房間內(nèi)的濕度。

（4）如為制劑整片投片，注意片數(shù)的正確性，是否多了？是否少了？（日常工作中就真有藥片數(shù)量數(shù)錯的情況）同時注意稱定并記錄總片總。

（5）盛放對照品與供試品的容器具，如量瓶等要潔凈且徹底干燥（干燥、干燥、干燥，一定要注意是真的干燥哦）

 

2.2溶解和稀釋：

 

（1）原料藥和對照品的溶解，因其是純原料，溶解與否肉眼可見。對于制劑，片劑研細(xì)后或整片投樣，即使標(biāo)準(zhǔn)中采用超聲溶解，也建議加入溶解后先采用手動振搖的方式，讓供試品完全崩解、分散，防止樣品團(tuán)聚、結(jié)塊等造成未完全溶解的情況。

（2）對于采用超聲方式溶解對照品或供試品的情況，要注意保持超聲波中水溫不要超出正常試驗時的溫度，如30℃?？刹捎糜泻銣毓δ艿某暡ɑ蛘叱暡尤氡鶋K降溫的措施，防止一些對溫度敏感的供試品或者對照品因為溫度升高而導(dǎo)致降解等異常情況發(fā)生。

 

2.3過濾和灌注：

 

（1）應(yīng)選用“過濾考察”中選擇的濾膜過濾溶液（用錯濾膜可能會發(fā)生吸附或遷移，導(dǎo)致異常情況發(fā)生）；

（2）棄去初濾液的體積一定要不少于“過濾考察”中得出的體積；

（3）灌注液相小瓶要選用潔凈且干燥的（最好專產(chǎn)品專用），用之前再用待灌裝溶液涮洗至少3遍，防止污染與交叉污染（非常關(guān)鍵！非常關(guān)鍵！非常關(guān)鍵?。＠贤踉?jīng)在《都是“液相小瓶”惹的禍》中寫了一個因為液相小瓶引發(fā)的懸案與液相小瓶使用、清洗的要點，有1萬+的閱讀量，可能表明掉進(jìn)過液相小瓶引發(fā)污染這個坑的實驗室和人不少吧，感興趣的可以再看看。老王在此想把液相小瓶清洗要點再次分享一下：

 

試驗污染真不少、異常發(fā)生真煩惱

調(diào)查猶如搞偵破、不查原因幕不落

稱溶移定過灌檢、逐個步驟查風(fēng)險

容量器具易污染、液相小瓶首當(dāng)先

身小口細(xì)不易清、污垢容易藏其中

先用清水猛沖洗，甩干再用洗滌劑

浸泡震蕩效果妙、超聲清洗少不了

最后純水使勁涮、用力甩甩烘干干

 

（4）灌注到液相小瓶的量最好2/3左右，不要太滿，不要太少（防止吸不上樣品），如果用的棕色小瓶，必須仔細(xì)檢查溶液是否灌進(jìn)液相小瓶；

（5）最好使用墊片與瓶蓋一體的預(yù)開口的瓶蓋，防止進(jìn)樣針無法扎穿或者墊片脫落的情況

（6）如果同一份溶液需要多次重復(fù)進(jìn)樣，例如用對照品作為重復(fù)性重復(fù)進(jìn)樣6次的情況，假如采用的是有機(jī)溶劑或者易揮發(fā)的溶劑，則建議每份溶液灌注一個液相小瓶，防止同一小瓶多次扎針造成揮發(fā)、分解等異常情況發(fā)生。

 

2.4檢測：

 

（1）色譜柱建議專產(chǎn)品專用（防止可能的交叉污染）

（2）如果是雜質(zhì)對照品法或者方法中有雜質(zhì)與主成分混合的系統(tǒng)適用性溶液，在其進(jìn)樣完成后，供試品進(jìn)樣前建議增加空白溶劑進(jìn)樣，以預(yù)防和減少可能的雜質(zhì)殘留導(dǎo)致供試品污染的情況。

（3）現(xiàn)在都是儀器自動進(jìn)樣，很多人習(xí)慣儀器處理好，序列編輯好，供試品放好，瀟灑的一扭頭，好像對儀器說：“好了，你自己進(jìn)樣去吧”就埋頭干其他的活去了，請一定要時不時看看你運(yùn)行的序列中空白溶劑中是否有異常峰？系統(tǒng)適用性是否合格？重復(fù)性是否達(dá)標(biāo)？回收率是否符合？避免供試品進(jìn)樣完成了，才發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)適用性不合格或者分離度不夠等情況，除了重做，還得發(fā)起偏差或異常調(diào)查等。

（4）對于序列走完后系統(tǒng)和色譜柱的清洗，大家比較重視對緩沖鹽的沖洗，未考慮到一些難溶性API的清洗方法，容易導(dǎo)致殘留在系統(tǒng)的難溶API在后續(xù)檢測或者檢測其他產(chǎn)品時被分離出來，一不小心污染了自己（相同產(chǎn)品）或者污染了他人（不同產(chǎn)品），調(diào)查起來也是很麻煩滴！所以提醒大家制定的清洗方法除了沖洗管路中的緩沖鹽，還需要考慮對于難溶性API殘留時如何能夠有效清洗，減少或者防止殘留污染和干擾自身或者其他產(chǎn)品檢測。所以清洗方法不一定是一個，可以是2個不同的清洗程序。

 

3.有關(guān)物質(zhì)圖譜處理關(guān)鍵點

 

3.1積分參數(shù)：有關(guān)物質(zhì)的積分參數(shù)通常建議參考檢測限，使得雜質(zhì)不會漏檢，也不會有極限波動干擾判斷。

3.2縱坐標(biāo)：有關(guān)物質(zhì)圖譜處理主要讓雜質(zhì)峰都能顯現(xiàn)，便于圖譜判斷與審核。

 

4.有關(guān)物質(zhì)如何科學(xué)計算與報告？

 

4.1對于單個雜質(zhì)：一部分人員習(xí)慣從眾多未知雜質(zhì)中挑選一個峰面積最大的雜質(zhì)，計算其含量，其余雜質(zhì)都不計算其含量。這波操作其實是不合理的，不利于雜質(zhì)譜分析與雜質(zhì)變化趨勢分析（詳見5.2中）。應(yīng)當(dāng)計算所有大于檢測限的雜質(zhì)。至于是否需要報告，則根據(jù)雜質(zhì)情況而定。大于定量限或報告閾值的可以準(zhǔn)確報出結(jié)果，小于其則可報告小于定量限或報告閾值。詳細(xì)內(nèi)容感興趣的可再看看老王寫的《聊聊“檢測限、定量限、報告限、忽略限”的迷霧關(guān)系及如何應(yīng)用》。

4.2對于雜質(zhì)總和：大于定量限或報告限的所有雜質(zhì)都需要計入雜質(zhì)總和。

 

5.有關(guān)物質(zhì)相關(guān)知識分享

 

5.1對照溶液還是對照品溶液？

很多人員起草標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程或檢驗記錄，或者日常工作中容易將對照溶液和對照品溶液混淆。對照品溶液是用雜質(zhì)或者主成分對照品配制成的溶液稱之為對照品溶液；對照溶液通常是將供試品稀釋成小濃度的溶液作為對照稱之為對照溶液。分享這一點的目的是提醒大家在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和操作規(guī)程、檢驗記錄、撰寫資料、審核文件中需要注意，防止概念混淆。

5.2有關(guān)物質(zhì)項下計算未知雜質(zhì)的相對保留時間的意義？

5.2.1為什么所有大于檢測限的雜質(zhì)都要計算其含量？

有關(guān)物質(zhì)檢驗時，并不是只計算最大單個雜質(zhì)（只計算最大單個雜質(zhì)不利于數(shù)據(jù)分析和應(yīng)用，如果后期總雜質(zhì)增大的話，無法直觀判斷是哪個雜質(zhì)增加？是單個雜質(zhì)量還是雜質(zhì)個數(shù)增加？），需要計算出能夠準(zhǔn)準(zhǔn)確積分的所有雜質(zhì)量（通常檢測限以上的），報出大于定量限或報告閾值的各個雜質(zhì)的量，同時計算各個雜質(zhì)的相對保留時間（RRT）。

雜質(zhì)報告示例：

 

 

（1）保留時間（RT）會隨著不同系統(tǒng)發(fā)生明顯漂移，但是RRT發(fā)生漂移的范圍較?。ㄒ矔S不同系統(tǒng)發(fā)生波動，如發(fā)生波動無法定位時，可以采用對照品進(jìn)行定位），所以RRT猶如雜質(zhì)的個人代碼，用于識別雜質(zhì)。5.2.2計算各雜質(zhì)相對保留時間（RRT）意義：

（2）對于穩(wěn)定性等數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢分析時，容易發(fā)現(xiàn)規(guī)律性變化，有可比性（否則，單個雜質(zhì)沒有可比性，就如要看張三從小到大的變化，卻拿了李四小時的照片進(jìn)行對比,發(fā)生總雜質(zhì)超常超標(biāo)時不利于調(diào)查）

（3）進(jìn)行OOS/偏差調(diào)查時，對于問題的分析和結(jié)果評估有重要意義。

5.3某產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)中所有單個雜質(zhì)都低于定量限或報告限，那么雜質(zhì)總和怎么報告呢？

如果有關(guān)物質(zhì)檢測中單個雜質(zhì)均低于定量限或報告閾值，需要從以下幾點考慮如何報告：

（1）產(chǎn)品的報告閾值制定的是否合理？是否結(jié)合產(chǎn)品的特性與雜質(zhì)概況制定？

（2）該產(chǎn)品分析方法驗證中定量限是否合理？是否為定量限做的偏高，導(dǎo)致雜質(zhì)無法準(zhǔn)確定量與報告。

如果報告閾值或定量限不合理，那么，請結(jié)合法規(guī)要求與產(chǎn)品特性重新制定。

如果報告閾值或定量限均合理的情況下，可以將結(jié)果報告為小于報告閾值或定量限。當(dāng)然，也可以將大于檢測限的所有雜質(zhì)相加各處雜質(zhì)總和，雖然數(shù)據(jù)報告不科學(xué)，但是可以監(jiān)測到供試品中雜質(zhì)變化的完整趨勢。

最后，老王以一首有關(guān)物質(zhì)檢測關(guān)鍵點之歌結(jié)束本次聊天

有關(guān)物質(zhì)很重要、產(chǎn)品關(guān)鍵的指標(biāo)

稱量溶解過濾檢、所有環(huán)節(jié)防污染

雜質(zhì)圖譜要顯全、每個雜質(zhì)代碼編

所有雜質(zhì)挨個算、結(jié)果合理做判斷