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環(huán)氧乙烷(EO)是最常用的醫(yī)療器械滅菌手段。在目前市面上的無菌醫(yī)療器械中，約50%采用EO手段滅菌。EO優(yōu)化是許多醫(yī)療器械制造商的首選。優(yōu)化EO的好處包括：EO可持續(xù)安全使用；可降低產(chǎn)品中的EO殘留；減少所需的曝氣時間，從而提升客戶供應鏈效率；縮短滅菌周期時間，為制造商額外提高產(chǎn)能；進一步管控無組織排放，促進健康和安全。

制造商必須通過書面論證、測試或聯(lián)用這兩種手段，謹慎評估任何變更對已驗證工藝的影響。滅菌工藝一有變化，人們首先想到對滅菌驗證的影響，其實其他方面也可能受到波及，如無菌屏障包裝。

EO優(yōu)化措施分為三個類別：周期變更、周期監(jiān)控變更、產(chǎn)品和包裝變更。本文主要論證這些變更對制造商包裝驗證的影響幫助制造商通過書面論證或額外包裝測試等措施，更周到地應對這些影響。

周期變更

EO滅菌周期有四個關鍵參數(shù)：氣體濃度、濕度、溫度和時間。為優(yōu)化周期而對這些參數(shù)進行的任何更改都會影響滅菌驗證，但只有部分參數(shù)影響到包裝。

大多數(shù)商用周期規(guī)定EO濃度為500–700 mg/L，但最近一些研究證明，濃度低至250 mg/L的EO 也可實現(xiàn)滅菌。降低EO濃度對EO暴露引起的材料變更影響較少，不會對包裝或產(chǎn)品材料帶來額外風險。降低滅菌周期EO濃度產(chǎn)生的EO殘留更低，需要曝氣時間更短，患者安全性更高。還有一點需要注意：低濃度EO可能需要延長暴露階段才能實現(xiàn)滅菌。

EO滅菌通常在50至60℃溫度下進行。溫度升高5°-10°C可加快反應速度，縮短周期時間。溫度升高時，應評估材料，確保新溫度仍充分低于所有包裝和產(chǎn)品材料的玻璃轉變點(Tg)；否則，高溫可能帶來不必要的損害。

增加真空度或增加額外真空脈沖可以提高氣體對產(chǎn)品和包裝配置的滲透率。高EO滲透率可縮短整個周期時間。然而，增加真空抽吸或增加額外周期脈沖可對包裝密封增加更多應力，還可導致密封蠕變或破裂。應謹慎評估包裝，確保包裝有足夠的透氣性，從而在不破壞密封的前提下承受增加的真空度。

許多制造商已驗證滿室和部分滿室（最小/最大負荷）配置。僅運行滿室是另一種降低EO用量的方式。EO周期通常設計成將EO注射至特定處理室壓力。與滿室負荷相比，部分滿室處理可增加每個托盤吸收的EO。僅具有最大負荷條件的滅菌室可減少EO總用量，因為相同體積產(chǎn)品滅菌所需的周期更少。

周期監(jiān)控變更

變更滅菌工藝的監(jiān)測方式可減少周期時間和EO消耗。此類周期優(yōu)化工具不會影響包裝驗證，但需要額外的滅菌驗證測試。

過程質詢裝置(PCD)是滅菌周期的監(jiān)控裝置。PCD由一個包裹在屏障中的生物指示劑(BI)組成，該屏障可控制EO氣體穿透速率，從而控制殺死BI孢子的時間。氣體穿透屏障的時間越長，PCD就越保守（更難滅菌）。在驗證過程中，應選擇比天然生物負載更耐殺菌的PCD。PCD通常比設備更難滅菌，提供了額外的安全層。有時，為了增加安全邊際，或在周期內容納更多的產(chǎn)品，可選擇過度保守的PCD。周期時間基于殺死或滅活PCD的要求，但殺死產(chǎn)品上所有有機體的時間可以大大縮短。選擇不太保守、更能代表產(chǎn)品生物負載的PCD可以減少周期時間和EO消耗。

大多數(shù)制造商的EO周期基于“過度殺滅”方法。在半個周期內殺死PCD內BI上的所有孢子可以得到6-log減少值。半周期時間翻倍，可得到12-log減少值，也就是常規(guī)生產(chǎn)滅菌周期。大多數(shù)設備的生物負責遠低于106，因此從過度殺滅方法變更為公認的替代方法（例如基于生物負載的方法）可以縮短周期時間，類似于選擇更易于滅菌的PCD。BI/生物負載方法需要更初級的驗證測試，以體現(xiàn)設備的天然生物負載，還需要更多工藝監(jiān)控，以確保生物負載保持相同（包括有機物數(shù)量和類型），但通常會導致滅菌周期縮短，EO用量減少。

在驗證過程中使用培養(yǎng)液與紙帶BI會影響整個周期時間。紙帶可能會阻礙氣體通道，減慢EO進入設備的滲透速率。這就人為地增加了設備的估計電阻，必須選擇更難消毒的PCD，從而導致周期延長。

產(chǎn)品和包裝變更

EO優(yōu)化提供了一個難得的良機，讓我們可仔細審查包裝并評估是否可以或必須做出改變，以提高EO滲透率。紙基產(chǎn)品，如紙板和多頁使用說明(IFU)，可吸收EO。如果負載有大量的紙張，則需要較高的EO濃度來補償吸收的EO。減少IFU中的紙張量或使用電子IFU可以減少滲透產(chǎn)品所需的EO量。

改變保護性包裝也可以減少滅菌負荷中的紙基內容物。例如可以增加每個托架的設備數(shù)量、移除紙箱或保護性紙板插入物，或減少托架中的紙板數(shù)量（例如，使用更薄的盒子）。保護包裝常被過度設計，以確保不會在極端使用條件下失效。失效測試的邊緣是確保保護性包裝具有充分的保護作用，而不是過度設計，這可以節(jié)省包裝材料和長期滅菌成本。

增加包裝材料透氣性也會提高EO滲透率。為此，應增加多孔材料的表面積（移動或調整多孔材料上的標簽）、更換孔隙率更高的材料，或去掉額外的保護性包裝層。

拉伸包裝通常用于將負載固定到托盤，也是一個額外的EO穿透屏障?？紤]改用綁帶或網(wǎng)，這樣可以在不增加額外EO氣體屏障的情況下固定托盤。托盤可以重新配置納入煙道，以便EO輕松進入托盤中心，提高托盤負載中心的滲透率。

去除產(chǎn)品氣路限制可提高EO滲透率。例如打開塞子、分離蓋子，或在包裝前拆卸部分設備。產(chǎn)品變更可能改變產(chǎn)品與包裝相互作用的方式，且可能需要額外的包裝測試。

結論

EO滅菌是確保全球無菌醫(yī)療器械供應的關鍵。EO優(yōu)化旨在確保EO滅菌可長期用于醫(yī)療器械行業(yè)，同時滿足全球溫室氣體排放要求。

傳統(tǒng)EO滅菌周期具有多個過度殺滅層。最難以滅菌的有機物用于驗證研究，有機物數(shù)量遠高于設備的天然生物負載，且建立和監(jiān)控周期的PCD比實際設備更難以滅菌。可減少這些額外安全/過度殺滅層，同時達到同樣水平的滅菌保證，對患者安全也無其他風險。

作為EO優(yōu)化工作的一部分，這些潛在變化對包裝沒有負面影響且很容易通過書面論證來解決，但在某些情況下可能影響包裝，需要進行額外的包裝測試。

此類應對措施包括但不限于：增加真空脈沖或增加真空抽吸、減少保護性包裝（減少紙板、降低包裝材料，或去除多余層）、去除氣路限制（改變設備以允許更好的滲透）、升高溫度、增加透氣表面區(qū)域。

EO優(yōu)化是一個難得的良機，讓我們可以重新評估包裝，并判斷是否可以通過變更來減少包裝材料和提高滅菌效果。盡管包裝變更可能需要額外的包裝驗證測試，但隨著時間推移，節(jié)省的材料成本可能超過實施和驗證包裝變更的初始成本。