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摘要：該文通過(guò)電子問(wèn)卷和現(xiàn)場(chǎng)交流兩種方法，調(diào)研了上海市 47 家無(wú)菌藥品代表企業(yè)生產(chǎn)過(guò)程消毒現(xiàn)狀，了解企業(yè)生產(chǎn)過(guò)程消毒現(xiàn)狀及存在的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題，以期為生產(chǎn)企業(yè)合理規(guī)范使用消毒劑以及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的制定完善提供支持。結(jié)果發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)企業(yè)使用的消毒劑種類(lèi)多達(dá) 16 種，其中乙醇使用比例最高(74％)，其次是成品殺孢子劑(36％)、苯扎溴銨(34％)、季銨鹽類(lèi)(30％)等；47 家企業(yè)有 34 種消毒劑組合；21％的企業(yè)未進(jìn)行消毒效果驗(yàn)證，僅有 38％的企業(yè)會(huì)采用生產(chǎn)環(huán)境分離菌株進(jìn)行消毒效果驗(yàn)證；核心生產(chǎn)區(qū)域的消毒方式共有 12 種不同組合，其中擦拭-噴灑-熏蒸的組合方式占比最高(38％)。主要問(wèn)題有：部分無(wú)菌藥品企業(yè)存在消毒劑產(chǎn)品種類(lèi)選擇不全面，無(wú)法覆蓋可能出現(xiàn)的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)；消毒劑輪換措施不合理，未結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求和實(shí)際操作定制科學(xué)方案；消毒劑驗(yàn)證方案無(wú)法充分體現(xiàn)消毒劑的有效和適用性。

藥品尤其是注射液、注射用無(wú)菌粉末、眼用制劑等高風(fēng)險(xiǎn)無(wú)菌產(chǎn)品中的污染微生物，是影響藥品質(zhì)量安全的重要因素，往往會(huì)造成臨床患者感染，甚至導(dǎo)致死亡等嚴(yán)重不良后果[1—3]。發(fā)生在我國(guó)的“欣弗事件”“刺五加事件”，以及 2018 年“院內(nèi)凝膠劑感染事件”等，主要是由微生物原因引起的，對(duì)公眾直接造成了致命的傷害[4—6]。此外，2015 年至 2017 年美國(guó) FDA 公布的藥品召回事件中，由微生物污染風(fēng)險(xiǎn)引起的召回事件占到近 50％[7]。

藥品中的污染微生物可能來(lái)源于藥品生產(chǎn)、運(yùn)輸、使用等多個(gè)環(huán)節(jié)[8—10]，其中加強(qiáng)藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制是防止問(wèn)題藥品流入市場(chǎng)的關(guān)鍵[11]。無(wú)菌藥品在生產(chǎn)過(guò)程中會(huì)受到環(huán)境負(fù)載微生物的污染威脅，因此使用消毒劑對(duì)生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行消毒滅菌是非常必要的。目前國(guó)內(nèi)外《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Manufacture Practice of Medical Products，簡(jiǎn)稱(chēng) GMP)都明確規(guī)定制藥企業(yè)在生產(chǎn)過(guò)程中要使用消毒劑。雖然我國(guó) GMP 2010 年版附錄 1 明確要求企業(yè)應(yīng)按操作規(guī)程對(duì)潔凈區(qū)域的清潔和消毒[12]，但目前無(wú)論是 GMP 還是《中華人民共和國(guó)藥典》(ChP)，對(duì)制藥企業(yè)消毒劑的選擇、消毒效果的驗(yàn)證均無(wú)具體規(guī)定，導(dǎo)致藥品生產(chǎn)企業(yè)在開(kāi)展相關(guān)工作時(shí)無(wú)標(biāo)準(zhǔn)可循，無(wú)法完全有效保障藥品的微生物質(zhì)量安全。

本研究對(duì)上海市 47 家無(wú)菌藥品企業(yè)消毒劑的使用現(xiàn)狀進(jìn)行了調(diào)研，主要目標(biāo)是了解無(wú)菌藥品企業(yè)消毒劑使用過(guò)程中存在的問(wèn)題，為合理規(guī)范企業(yè)消毒劑的使用以及我國(guó)制藥企業(yè)消毒劑相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的制定完善提供支持。

1、研究方法

1.1調(diào)研方法

調(diào)研對(duì)象為上海市無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)，目的是了解生產(chǎn)過(guò)程消毒劑使用現(xiàn)狀與存在問(wèn)題。調(diào)研方法包括電子問(wèn)卷和企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)交流兩種形式，其中問(wèn)卷要求企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人進(jìn)行填寫(xiě)。調(diào)研問(wèn)卷由上海市醫(yī)藥質(zhì)量協(xié)會(huì)與 2020 年 11 月向 47 家無(wú)菌藥品企業(yè)發(fā)放，共回收 47 份有效調(diào)查問(wèn)卷。調(diào)研企業(yè)涉及無(wú)菌原料藥、大容量注射液、小容量注射液、血液制品、生物制品、粉針劑以及植入劑等產(chǎn)品類(lèi)型。在問(wèn)卷調(diào)查基礎(chǔ)上，選取 10 家代表性企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)交流。

1.2調(diào)研對(duì)象

調(diào)研的 47 家企業(yè)生產(chǎn)的無(wú)菌藥品類(lèi)型包含化學(xué)藥、生物制品、中藥及生化藥，其中以化學(xué)藥(26 家)和生物制品(16 家)為主(圖 1)；無(wú)菌藥品劑型則涵蓋了注射液、無(wú)菌粉末、眼用制劑、凍干粉針劑、涂劑、吸入液體制劑和植入劑等，其中以注射液(35 家)和無(wú)菌粉末(15 家)劑型最多(圖 2)。

1.3數(shù)據(jù)分析

使用 Excel 等統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。

2、結(jié)果與分析

2.1無(wú)菌藥品企業(yè)使用消毒劑種類(lèi)及組合信息統(tǒng)計(jì)結(jié)果

調(diào)研結(jié)果表明 47 家無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)使用的消毒劑種類(lèi)多達(dá) 16 種(圖 3)，其中乙醇的使用比例最高(74％)，其次是成品殺孢子劑(36％)、苯扎溴銨(34％)、成品季銨鹽類(lèi)(30％)，而洗必泰、聚六亞甲基胍則分別僅有 1 家企業(yè)使用。

不同企業(yè)使用的消毒劑組合信息如表 1 所示。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表明不同企業(yè)選擇的消毒劑組合具有非常強(qiáng)的多樣性，47 家企業(yè)有 34 種不同的消毒劑組合，其中乙醇-過(guò)氧化氫-苯扎溴銨組合使用比例最高(5 家企業(yè))，其次是乙醇-成品季銨鹽類(lèi)-成品殺孢子劑(3 家企業(yè))和酸性苯酚-堿性苯酚-成品殺孢子劑(3 家企業(yè))。此外，有 3 家企業(yè)分別使用了最多的 5 種消毒劑，有 2 家企業(yè)分別僅使用了 2 種醇類(lèi)消毒劑。

2.2消毒劑驗(yàn)證試驗(yàn)參考標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

為確保消毒劑的有效性，在使用前應(yīng)對(duì)其消毒效力進(jìn)行評(píng)估。調(diào)研結(jié)果表明 47 家無(wú)菌藥企中有 37 家(79％)公司，在其自有微生物實(shí)驗(yàn)室或委托第三方檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展了消毒效果驗(yàn)證，但仍然有 21％的企業(yè)未進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證工作(圖 4)。而在進(jìn)行消毒效果驗(yàn)證試驗(yàn)時(shí)，僅有38％的企業(yè)在標(biāo)準(zhǔn)菌株范圍外，納入了生產(chǎn)環(huán)境分離菌株進(jìn)行驗(yàn)證，而其余的 40％的企業(yè)僅選擇推薦的參考菌株進(jìn)行驗(yàn)證。

根據(jù)調(diào)研信息，制藥企業(yè)進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)時(shí)參考的標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范詳見(jiàn)表 2，共涉及 12 個(gè)國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，包括 4 個(gè)國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和 8 個(gè)國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。其中有 49％的企業(yè)參考《消毒技術(shù)規(guī)范》，其次為《藥品 GMP 指南(無(wú)菌藥品)》和 ChP。

2.3核心生產(chǎn)區(qū)域污染微生物消毒方式統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

47 家無(wú)菌藥品企業(yè)核心生產(chǎn)區(qū)域污染微生物的消毒方式如表 3 所示。結(jié)果表明制藥企業(yè)采用的消毒方式主要有擦拭、噴灑、熏蒸、紫外照射、氣相滅菌(過(guò)氧化氫)和氣體滅菌(臭氧)等 6 種方式，共有 12 種消毒方式組合，其中擦拭-噴灑-熏蒸的消毒方式組合使用率最高(38％)，其次是擦拭-熏蒸(13％)，有 11％的企業(yè)僅采用熏蒸方法進(jìn)行核心生產(chǎn)區(qū)域污染微生物的消毒處理。

3、討論

無(wú)菌藥品企業(yè)制定完善的潔凈區(qū)域清潔和消毒管理規(guī)程，不僅可以規(guī)范企業(yè)人員消毒劑使用程序確保消毒效果，又能預(yù)防藥品發(fā)生微生物污染，保障藥品質(zhì)量和微生物安全[13]。其中恰當(dāng)?shù)南緞┊a(chǎn)品選擇和應(yīng)用對(duì)于控制環(huán)境微生物負(fù)載和污染至關(guān)重要[14]。

本研究調(diào)研結(jié)果表明制藥企業(yè)使用的消毒劑種類(lèi)多達(dá) 16 種，具有較強(qiáng)多樣性。其中乙醇的使用比例最高(74％)，其次是苯扎溴銨等季銨鹽類(lèi)消毒劑共占比 64％。乙醇和季銨鹽類(lèi)消毒劑分別為中水平和低水平消毒劑，具有殺滅細(xì)菌繁殖體、部分真菌和病毒的功能，但無(wú)法殺滅細(xì)菌芽孢[12]。研究表明能夠形成芽孢的細(xì)菌在藥品生產(chǎn)環(huán)境中的污染率高達(dá) 13％，僅次于與人員操作相關(guān)的微球菌(38％)和葡萄球菌(21％)[1]。因此殺孢子劑的使用是無(wú)菌藥品生產(chǎn)中微生物污染控制必不可少的環(huán)節(jié)。歐盟 GMP 附錄 1 無(wú)菌產(chǎn)品和 USP<1072 消毒劑與滅菌劑>中均明確提到了生產(chǎn)過(guò)程使用殺孢子劑的要求[15—16]。常用的殺孢子劑主要包括戊二醛、過(guò)氧化氫、二氧化氯、過(guò)氧乙酸和次氯酸鈉和以上某幾種成分的混合物等。本次調(diào)研結(jié)果顯示有 36％的企業(yè)選擇了商業(yè)成品殺孢子劑，有部分企業(yè)使用了過(guò)氧化氫、過(guò)氧乙酸、84 消毒液(次氯酸鈉)等補(bǔ)充其芽孢殺滅能力。但仍有 12 家企業(yè)(26％)選擇的消毒劑未涵蓋對(duì)芽孢菌污染的控制，存在生產(chǎn)過(guò)程微生物污染失控的風(fēng)險(xiǎn)。殺孢子劑一般具有強(qiáng)氧化性，過(guò)度使用可能導(dǎo)致設(shè)備腐蝕，生產(chǎn)人員長(zhǎng)期暴露也會(huì)產(chǎn)生潛在的安全問(wèn)題[17]。因此建議企業(yè)在對(duì)環(huán)境監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)和趨勢(shì)全面評(píng)估的基礎(chǔ)之上，制定合理的消毒劑使用方案，定期或者預(yù)防性使用殺孢子劑，在保證人員和設(shè)備安全的前提下，達(dá)到良好的污染控制效果。

中國(guó) GMP 附錄 1 第 43 條規(guī)定：“一般情況下所采用的消毒劑種類(lèi)應(yīng)當(dāng)多于一種”[12]。本次調(diào)研結(jié)果顯示全部企業(yè)都選擇兩種及以上的消毒劑進(jìn)行輪換，但從實(shí)際使用的消毒劑種類(lèi)信息表明企業(yè)對(duì) GMP 中“消毒劑種類(lèi)應(yīng)多于一種”的描述存在理解誤區(qū)。2022 年最新發(fā)布的歐盟 GMP 附錄 1 中對(duì)消毒劑的輪換進(jìn)行了明確闡述，即“應(yīng)使用多于一種不同作用機(jī)制的消毒劑，以保證對(duì)細(xì)菌和真菌都有效”[15]。因此企業(yè)應(yīng)將不同作用機(jī)制和廣譜有效作為制定消毒劑輪換措施時(shí)主要考慮因素。此外，本次調(diào)研發(fā)現(xiàn)部分企業(yè)選擇使用多種甚至同種不同供應(yīng)商的消毒劑進(jìn)行輪換，如兩種酚類(lèi)、季銨鹽類(lèi)、醇類(lèi)或此類(lèi)產(chǎn)品交疊輪換使用，以防止耐受性環(huán)境菌株的出現(xiàn)，導(dǎo)致消毒方案過(guò)于復(fù)雜。PDA TR70 表明不同于臨床中抗生素耐藥情況，消毒劑因其效力強(qiáng)(＞99.9％)、作用快(5～10 min)、使用濃度高的特點(diǎn)，迄今還沒(méi)有明確論據(jù)支持消毒劑耐受性突變菌株的出現(xiàn)[18]。過(guò)于復(fù)雜的消毒劑產(chǎn)品和應(yīng)用方案，例如本次調(diào)研中發(fā)現(xiàn)一些企業(yè)使用高達(dá) 5 種消毒劑，往往會(huì)增加工作人員的操作失誤風(fēng)險(xiǎn)、人員培訓(xùn)負(fù)擔(dān)，因此建議企業(yè)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)一步優(yōu)化消毒方案。

為確保消毒劑的適用性和有效性，根據(jù) GMP 等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求，應(yīng)對(duì)消毒劑消毒效果進(jìn)行驗(yàn)證[19]。本次調(diào)研發(fā)現(xiàn)約 20％的企業(yè)未進(jìn)行消毒劑消毒效果驗(yàn)證，存在質(zhì)量保證風(fēng)險(xiǎn)。雖然標(biāo)準(zhǔn)法規(guī)中明確要求用戶(hù)應(yīng)對(duì)消毒劑消毒效果進(jìn)行驗(yàn)證，但現(xiàn)有國(guó)內(nèi)外的標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證方法主要針對(duì)消毒劑生產(chǎn)廠家而非藥品生產(chǎn)企業(yè)。藥品企業(yè)可根據(jù)實(shí)際應(yīng)用情況，如表面材質(zhì)，環(huán)境溫濕度，潔凈室污染程度等，對(duì)接種量、作用表面或判定標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行調(diào)整，建立更加合理科學(xué)的驗(yàn)證方案。在進(jìn)行消毒效果驗(yàn)證時(shí)，試驗(yàn)菌株的選擇對(duì)于消毒劑的適用性和有效性的評(píng)判至關(guān)重要。一般情況下，標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證方法中僅要求使用標(biāo)準(zhǔn)菌株。但其菌種選擇范圍與藥品生產(chǎn)環(huán)境菌種的實(shí)際分布存在一定差異。USP 1072[16]和 PDF TR70[18]等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)指南中都有將實(shí)際生產(chǎn)環(huán)境分離菌株加入驗(yàn)證方案的要求。因此企業(yè)在制定消毒劑消毒效果驗(yàn)證方案時(shí)，可根據(jù)過(guò)往環(huán)境監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)，將生產(chǎn)區(qū)域高頻分離污染菌種，以及文獻(xiàn)中報(bào)道的藥品生產(chǎn)環(huán)境中易污染、難殺滅的菌種納入驗(yàn)證范圍；并定期對(duì)環(huán)境監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)進(jìn)行分析，評(píng)估污染菌種分布和發(fā)展趨勢(shì)，及時(shí)補(bǔ)充更新消毒劑驗(yàn)證數(shù)據(jù)。本次調(diào)查的無(wú)菌藥品企業(yè)中，僅有49％的企業(yè)將環(huán)境分離菌株納入消毒劑消毒效果驗(yàn)證。通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)調(diào)研問(wèn)詢(xún)，主要有兩方面原因：一是很多企業(yè)不具備微生物菌種鑒定能力，因而無(wú)法對(duì)具體環(huán)境分離菌株信息進(jìn)行確認(rèn)；二是企業(yè)未意識(shí)到環(huán)境菌株對(duì)消毒劑消毒效果驗(yàn)證的重要性及實(shí)際意義。因此提升制藥企業(yè)生產(chǎn)中的微生物污染控制相關(guān)理論基礎(chǔ)和技術(shù)能力，是幫助完善消毒制度，保證產(chǎn)品質(zhì)量的重中之重。

無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)核心生產(chǎn)區(qū)域一旦發(fā)生微生物超標(biāo)，輕則導(dǎo)致停工停產(chǎn)影響生產(chǎn)效率，重則導(dǎo)致產(chǎn)品污染、召回甚至影響企業(yè)聲譽(yù)，因此合理使用、規(guī)范使用消毒劑對(duì)于保障產(chǎn)品質(zhì)量安全至關(guān)重要。通過(guò)本次對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)消毒劑使用現(xiàn)狀的調(diào)研分析，可初步發(fā)現(xiàn)目前生產(chǎn)過(guò)程中消毒劑使用存在的主要問(wèn)題包括：①消毒劑產(chǎn)品種類(lèi)選擇不全面，無(wú)法覆蓋可能出現(xiàn)的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)；②輪換機(jī)制不合理，未結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求和操作實(shí)際定制科學(xué)方案；③消毒效果驗(yàn)證數(shù)據(jù)不完整，消毒劑驗(yàn)證方案無(wú)法充分體現(xiàn)消毒劑的有效性和適用性。綜上所述，制定適用于制藥企業(yè)的消毒效果驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)方法或指導(dǎo)原則必要且緊迫，本次調(diào)研數(shù)據(jù)可為企業(yè)制定微生物污染控制策略、合理使用消毒劑，以及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)法規(guī)及技術(shù)指南的制修訂提供數(shù)據(jù)支持。