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一、平行對照設(shè)計

 

隨機、 雙盲、 平行對照的臨床試驗設(shè)計可使臨床試驗影響因素在試驗組和對照組間的分布趨于均衡， 保證研究者、 評價者和受試者均不知曉分組信息， 避免了選擇偏倚和評價偏倚， 被認(rèn)為可提供高等級的科學(xué)證據(jù)， 通常被優(yōu)先考慮。對于某些醫(yī)療器械， 此種設(shè)計的可行性受到器械固有特征的挑戰(zhàn)。

 

1-隨機化

·隨機化

隨機化是平行對照、 配對設(shè)計、 交叉設(shè)計等臨床試驗需要遵循的基本原則， 指臨床試驗中每位受試者均有同等機會（ 如試驗組與對照組病例數(shù)為1:1） 或其他約定的概率（ 如試驗組與對照組病例數(shù)為n:1） 被分配到試驗組或?qū)φ战M， 不受研究者和/或受試者主觀意愿的影響。

隨機化是為了保障試驗組和對照組受試者在各種已知和未知的可能影響試驗結(jié)果的基線變量上具有可比性。

·非隨機

非隨機設(shè)計可能造成各種影響因素在組間分布不均衡，降低試驗結(jié)果的可信度。 一方面， 協(xié)變量分析可能難以完全校正已知因素對結(jié)果的影響；另一方面， 未知因素對試驗結(jié)果產(chǎn)生的影響亦難以評價， 因此，通常不推薦非隨機設(shè)計

如果申請人有充分的理由認(rèn)為必須采用非隨機設(shè)計， 需要詳述必須采用該設(shè)計的理由和控制選擇偏倚的具體措施。

 

2-盲法

·為什么要設(shè)置盲法?

如果分組信息被知曉， 研究者可能在器械使用過程中選擇性關(guān)注試驗組， 評價者在進(jìn)行療效與安全性評價時可能產(chǎn)生傾向性， 受試者可能受到主觀因素的影響。

盲法是控制臨床試驗中因“知曉分組信息”而產(chǎn)生偏倚的重要措施之一， 目的是達(dá)到臨床試驗中的各方人員對分組信息的不可知。

[盲法的分類]

根據(jù)設(shè)盲程度的不同， 盲法可分為完整設(shè)盲、不完整設(shè)盲和不設(shè)盲

 

 

在完整設(shè)盲的臨床試驗中， 受試者、 研究者和評價者對分組信息均處于盲態(tài);

在很多情形下，基于器械及相應(yīng)治療方式的固有特征，完整設(shè)盲是不可行的不完整設(shè)盲的情形.

由于器械的固有特征而不對研究者設(shè)盲、 不對研究者和評價者設(shè)盲的情形，均為不完整設(shè)盲的臨床試驗設(shè)計。

·難以對研究者設(shè)盲

難以對研究者、 評價者設(shè)盲；

當(dāng)試驗器械與對照器械存在明顯不同時， 難以對研究者設(shè)盲， 例如膝關(guān)節(jié)假體， 試驗產(chǎn)品和對照產(chǎn)品的外觀可能存在明顯不同， 且植入物上有肉眼可見的制造商激光標(biāo)記；又如血管內(nèi)金屬支架， 試驗產(chǎn)品和對照產(chǎn)品的具體結(jié)構(gòu)、 花紋不同。此時，建議盡量對受試者設(shè)盲， 即受試者不知曉其被分入試驗組或?qū)φ战M， 并采用第三方盲法評價（ 如中心閱片室、 中心實驗室、 評價委員會等） 和盲態(tài)數(shù)據(jù)審核當(dāng)試驗器械形態(tài)與對照器械存在明顯不同且主要評價指標(biāo)來自影像學(xué)數(shù)據(jù)時， 難以對研究者、 評價者設(shè)盲， 例如生物可吸收支架， 當(dāng)對照產(chǎn)品為金屬支架時， 由于生物可吸收支架平臺發(fā)生降解， 評估晚期管腔丟失指標(biāo)（ 該指標(biāo)以影像學(xué)方式評價）時難以對評價者設(shè)盲。此時， 建議盡量對受試者設(shè)盲， 并采用盲態(tài)數(shù)據(jù)審核。

不設(shè)盲的情形；

當(dāng)試驗組治療方式（ 含器械） 與對照組存在明顯差異時， 難以對受試者、 研究者、 評價者設(shè)盲， 只能采取不設(shè)盲的試驗設(shè)計， 如介入治療和手術(shù)治療進(jìn)行比較時、 器械治療和藥物治療進(jìn)行比較時。

 

 

·不完整設(shè)盲或者不設(shè)盲試驗設(shè)計的理由

申請人需要對采用不完整設(shè)盲或者不設(shè)盲試驗設(shè)計的理由進(jìn)行論述， 詳述控制偏倚的具體

措施（ 如采用可客觀判定的指標(biāo)以避免評價偏倚， 采用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范以減小實施偏倚等）

 

 

3-對照

·對照的種類與選擇：對照包括陽性對照和安慰對照（ 如假處理對照、 假手術(shù)對照等）

 

 

在試驗器械尚無相同或相似的已上市產(chǎn)品或相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法時， 若試驗器械的療效存在

安慰效應(yīng)， 試驗設(shè)計需考慮安慰對照， 此時， 尚需綜合考慮倫理學(xué)因素

·陽性對照的情形

對于治療類產(chǎn)品， 選擇陽性對照時，優(yōu)先采用療效和安全性已得到臨床公認(rèn)的已上市同類產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)治療方法包括多種情形， 例如，對于部分臨床上尚無有效治療方法的疾病， 其標(biāo)準(zhǔn)治療方法可為對癥支持治療；

如因合理理由不能采用已上市同類產(chǎn)品， 可選用盡可能相似的產(chǎn)品作為陽性對照， 其次可考慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法；例如， 人工頸椎間盤假體開展臨床試驗時， 如因合理理由不能采用已上市同類產(chǎn)品， 可選擇臨床廣泛使用的、 對相應(yīng)適應(yīng)癥的療效已得到證實并被公認(rèn)的產(chǎn)品。

又如， 治療良性前列腺增生的設(shè)備在沒有同類產(chǎn)品上市的情形下， 可采用良性前列腺增生癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方法（ 經(jīng)尿道前列腺電汽化術(shù)） 作為對照。

·安慰對照的情形

 

在試驗器械尚無相同或相似的已上市產(chǎn)品或相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法時， 若試驗器械的療效存在

安慰效應(yīng)， 試驗設(shè)計需考慮安慰對照， 此時，尚需綜合考慮倫理學(xué)因素；

若已上市產(chǎn)品的療效尚未得到臨床公認(rèn)， 試驗設(shè)計可根據(jù)具體情形， 考慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法對照或安慰對照， 申請人需充分論證對照的選取理由。例如用于緩解疼痛的物理治療類設(shè)備。

對于診斷器械， 對照需采用診斷金標(biāo)準(zhǔn)方法或已上市同類產(chǎn)品。

 

二、配對設(shè)計

 

對于治療類產(chǎn)品， 常見的配對設(shè)計為同一受試對象的兩個對應(yīng)部位同時接受試驗器械和對照治療， 試驗器械和對照治療的分配需考慮隨機設(shè)計。

配對設(shè)計主要適用于器械的局部效應(yīng)評價， 具有一定的局限性；

例如， 對于面部注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠的臨床試驗， 配對設(shè)計在保證受試者基線一致性上比平行對照設(shè)計具有優(yōu)勢， 但試驗中一旦發(fā)生系統(tǒng)性不良反應(yīng)則難以確認(rèn)其與試驗器械或?qū)φ掌餍档南嚓P(guān)性， 且需要排除面部左右側(cè)局部反應(yīng)的互相影響。

申請人考慮進(jìn)行配對設(shè)計時， 需根據(jù)產(chǎn)品特征， 綜合考慮該設(shè)計類型的優(yōu)勢和局限性， 恰當(dāng)進(jìn)行選擇，并論述其合理性。

 

三、交叉設(shè)計

 

在交叉設(shè)計的臨床試驗中，每位受試者按照隨機分配的排列順序， 先后不同階段分別接受兩種或兩種以上的治療/診斷。

此類設(shè)計要求前一階段的治療/診斷對后一階段的另一種治療/診斷不產(chǎn)生殘留效應(yīng)， 后一階段開始前， 受試者一般需回復(fù)到基線狀態(tài)， 可考慮在兩個干預(yù)階段之間安排合理的洗脫期。

 

四、單組設(shè)計

 

與平行對照試驗相比， 單組試驗的固有偏倚是非同期對照偏倚， 由于時間上的不同步， 可能引起選擇偏倚、 混雜偏倚、 測量偏倚和評價偏倚等， 應(yīng)審慎選擇。在開展單組試驗時， 需要對可能存在的偏倚進(jìn)行全面分析和有效控制。

單組試驗的實質(zhì)是將主要評價指標(biāo)的試驗結(jié)果與已有臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以評價試驗器械的有效性/安全性。

1-與目標(biāo)值比較

單組設(shè)計 ——與目標(biāo)值比較

與目標(biāo)值比較的單組設(shè)計需事先指定主要評價指標(biāo)有臨床意義的目標(biāo)值， 通過考察單組臨床試驗主要評價指標(biāo)的結(jié)果是否在指定的目標(biāo)值范圍內(nèi)，從而評價試驗器械有效性/安全性。

單組設(shè)計 —— “與目標(biāo)值比較” 設(shè)定條件

當(dāng)試驗器械技術(shù)比較成熟且對其適用疾病有較為深刻的了解時， 或者當(dāng)設(shè)置對照在客觀上不可行時， 方可考慮采用單組目標(biāo)值設(shè)計。

例如試驗器械與現(xiàn)有治療方法的風(fēng)險受益過于懸殊， 設(shè)置對照在倫理上不可行；如現(xiàn)有治療方法因客觀條件限制不具有可行性等。

1.與目標(biāo)值比較注意事項

 

考慮單組目標(biāo)值設(shè)計時， 還需關(guān)注試驗器械的適用人群、 主要評價指標(biāo)（ 如觀察方法、 隨訪時間、判定標(biāo)準(zhǔn)等） 是否可被充分定義且相對穩(wěn)定；

·建議：

為盡量彌補單組目標(biāo)值設(shè)計的固有缺陷， 需盡可能采用相對客觀、 可重復(fù)性強的評價指標(biāo)作為主要評價指標(biāo)， 如死亡、 失敗等。

·不建議：

不建議選擇容易受主觀因素影響、 可重復(fù)性差的指標(biāo)作為主要評價指標(biāo)， 如疼痛評分等。

2.目標(biāo)值的概念與分類

目標(biāo)值是專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的某類醫(yī)療器械的有效性/安全性評價指標(biāo)所應(yīng)達(dá)到的最低標(biāo)準(zhǔn)， 包括客觀性能標(biāo)準(zhǔn)（OPC）和性能目標(biāo)（PG）兩種。

目標(biāo)值通常為二分類（ 如有效/無效） 指標(biāo)， 也可為定量指標(biāo)， 包括靶值和單側(cè)置信區(qū)間界限（ 通常為97.5%單側(cè)置信區(qū)間界限）

目標(biāo)值的構(gòu)建通常需要全面收集具有一定質(zhì)量水平及相當(dāng)數(shù)量病例的臨床研究數(shù)據(jù)， 并進(jìn)行科學(xué)分析（ 如Meta分析）

對臨床試驗結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計分析時， 需計算主要評價指標(biāo)的點估計值和單側(cè)置信區(qū)間界限值，并將其與目標(biāo)值進(jìn)行比較。

由于沒有設(shè)置對照組， 單組目標(biāo)值設(shè)計的臨床試驗無法確證試驗器械的優(yōu)效、 等效或非劣效， 僅能確證試驗器械的有效性/安全性達(dá)到專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的最低標(biāo)準(zhǔn)。

 

·與OPC比較

OPC是在既往臨床研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上分析得出， 用于試驗器械主要評價指標(biāo)的比較和評價， 經(jīng)確認(rèn)的OPC目前尚不多見。

OPC通常來源于權(quán)威醫(yī)學(xué)組織、 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化組織、 醫(yī)療器械審評機構(gòu)發(fā)布的文件例如一次性使用膜式氧合器， 其臨床試驗可采用單組目標(biāo)值設(shè)計， 當(dāng)主要評價指標(biāo)采用《一次性使用膜式氧合器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》 中提及的復(fù)合指標(biāo)“達(dá)標(biāo)率” 時， 試驗產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率的目標(biāo)值應(yīng)至少為90%， 預(yù)期達(dá)標(biāo)率為95%

又如， 根據(jù)《髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》 ， 對于常規(guī)設(shè)計的髖關(guān)節(jié)假體， 當(dāng)臨床試驗采用單組目標(biāo)值設(shè)計， 主要評價指標(biāo)采用術(shù)后12個月Harris評分“優(yōu)良率” 時， 試驗產(chǎn)品“優(yōu)良率” 的目標(biāo)值應(yīng)至少為85%， 預(yù)期優(yōu)良率為95%。

隨著器械技術(shù)和臨床技能的提高， OPC可能發(fā)生改變， 需要對臨床數(shù)據(jù)重新進(jìn)行分析以確認(rèn)

 

·與PG比較

 

當(dāng)有合理理由不能開展對照試驗而必須考慮開展單組目標(biāo)值設(shè)計時， 若沒有公開發(fā)表的OPC， 可考慮構(gòu)建PG。

例如脫細(xì)胞角膜植片， 適用于藥物治療無效需要進(jìn)行板層角膜移植的感染性角膜炎患者。 由于開展臨床試驗時市場上無同類產(chǎn)品， 且與異體角膜移植對比存在角膜來源困難的問題， 故采用PG單組設(shè)計進(jìn)行臨床試驗， PG來源于異體角膜移植既往臨床研究數(shù)據(jù)， 由相關(guān)權(quán)威的專業(yè)醫(yī)學(xué)組織認(rèn)可。

PG的實現(xiàn)/未實現(xiàn)不能立即得出試驗成功/失敗的結(jié)論， 如果發(fā)現(xiàn)異常試驗數(shù)據(jù)時，需要對試驗結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步探討和論證；與OPC相比， 采用PG的單組設(shè)計的臨床證據(jù)水平更低

2-與歷史研究對照

與歷史研究對照的臨床試驗證據(jù)強度弱， 可能存在選擇偏倚、 混雜偏倚等問題， 應(yīng)審慎選擇。

 

當(dāng)采用某一歷史研究作為對照時，需獲取試驗組和對照組每例受試者的基線數(shù)據(jù)， 論證兩組受試者的可比性， 可采用傾向性評分來評估兩組之間的可比性， 以控制選擇偏倚。

 

由于試驗組和對照組不是同期開展， 需要關(guān)注兩組間干預(yù)方式和評價方式的一致性，以控制測量偏倚和評價偏倚。