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藥學(xué)申報資料M4的3.2.P.2.6中明確要求了相容性的研究內(nèi)容，在藥學(xué)研究中相容性直接影響藥品的質(zhì)量和安全。相容性的研究不但包括原輔料的相容性，還包括與包裝材料，生產(chǎn)組件及給藥器具的相容性。本文以化藥注射液為例，闡述在藥學(xué)研究中不可輕視的相容性研究有哪些，并對相應(yīng)的研究方法與考察的指標(biāo)進(jìn)行了討論和小結(jié)。

舉例：某注射液為主成分A和輔料B及注射用水組成的滅菌水溶液，包材為安瓿。本文以A注射液為例，對其藥學(xué)中的相容性研究的方法及考察指標(biāo)進(jìn)行討論與小結(jié)。

 

一  原輔料的相容性考察

 

1  研究方法

 

根據(jù)處方中輔料的種類和用量設(shè)計相應(yīng)的相容性研究方法

 

 

分別將處方1、處方2和處方3的樣品放置于60℃和（或）40℃的影響因素穩(wěn)定性試驗箱中，取樣時間點為5天，10天和30天。

分別將處方1、處方2和處方3的樣品放置于4500±500lx和（或）紫外光下的影響因素穩(wěn)定性試驗箱中，取樣時間點為5天，10天和30天。

 

2考察的指標(biāo)

 

2.1  含量   

在設(shè)計的影響因素取樣點取樣測定關(guān)鍵指標(biāo)含量，考察處方2相比于處方1，主藥含量是否有超過5%的下降。

2.2  有關(guān)物質(zhì)

在設(shè)計的影響因素取樣點取樣測定關(guān)鍵指標(biāo)有關(guān)物質(zhì)，在扣除處方3的色譜峰后，考察處方2相比于處方1，雜質(zhì)個數(shù)是否增加，雜質(zhì)水平是否有明顯的增加。

 

3  實驗結(jié)果

 

3.1  含量結(jié)果

3.1.1  影響因素60℃

 

 

3.1.2影響因素光照4500±500lx

 

 

3.2 有關(guān)物質(zhì)

3.2.1  影響因素60℃

 

 

3.2.2  影響因素光照4500±500lx

 

 

4 結(jié)論

 

通過影響因素高溫和光照的設(shè)計考察原料與輔料相容性，結(jié)果相容性良好，可以排除因為原輔料不相容造成的藥物雜質(zhì)增加。

 

二  工藝中相容性考察

 

1  研究方法

 

根據(jù)工藝流程，注射液一般涉及過濾，所以在相容性的考察方法設(shè)計可按下表考察：

 

 

2 考察的指標(biāo)

 

2.1  性狀

觀察溶液的顏色和狀態(tài)是否有明顯的變化。

2.2  有關(guān)物質(zhì)  

考察過濾后，不同時間過濾后，超濾后，不同時間超濾后較過濾和超濾前的雜質(zhì)個數(shù)是否增加，雜質(zhì)水平是否有明顯的增加。

 

3  實驗結(jié)果

 

3.1  性狀

3.1.1  濾膜相容性

 

 

3.1.1  超濾柱相容性

 

 

3.2  有關(guān)物質(zhì)

3.2.1  濾膜相容性

 

 

3.2.2  超濾柱相容性

 

 

4  結(jié)論

 

考察過濾后，不同時間過濾后，超濾后，不同時間超濾后較過濾和超濾前的雜質(zhì)個數(shù)是否增加，雜質(zhì)水平是否有明顯的增加，藥液的性狀變化能對工藝中的過濾和超濾組件與藥液的相容性進(jìn)行有效的考量。

 

三  包裝材料相容性考察

 

1  研究方法

 

在包裝材料相容性的研究中需要結(jié)合產(chǎn)品的包裝材料的信息，產(chǎn)品特性及工藝綜合設(shè)計研究方法。

 

 

2  考察的指標(biāo)

 

可提取物考察的指標(biāo)：根據(jù)毒理學(xué)閾值評估，ICHQ3D的元素，產(chǎn)品需要關(guān)注的元素進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)研究。元素方法學(xué)驗證的項目包括：專屬性、線性、定量限、準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度）、溶液穩(wěn)定性。

模擬陽性脫片考察的指標(biāo)：元素和內(nèi)表面的脫片。

浸出物考察：用驗證的元素的方法考察測試的結(jié)果，定量限，控制閾值及限值。

 

3  實驗結(jié)果

 

3.1  元素方法學(xué)驗證

對浸出物中的元素如Si、Pb、Co、Cd、As、Sb等進(jìn)行屬性、線性、定量限、準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度）、溶液穩(wěn)定性，各項結(jié)果符合驗證要求。

測定0天，加速3、6月，長期3、6月的樣品的待測元素均在限度以下，無元素增長。

3.2  陽性脫片分析

應(yīng)用SEM測定0天，加速3、6月，長期3、6月的樣品的內(nèi)表面，安瓿玻璃內(nèi)表面的平整程度一致，沒有玻璃侵蝕風(fēng)險。

 

4  結(jié)論

 

通過元素和陽性脫片的分析，可以充分證明包裝材料與藥液的相容性，避免因為玻璃脫片造成元素顯著增長，給注射液的質(zhì)量造成影響。

 

四  生產(chǎn)組件相容性考察

 

1  研究方法

 

結(jié)合工藝組件，產(chǎn)品的特性和工藝過程綜合設(shè)計研究方法。

 

 

2  考察的指標(biāo)

 

可提取物研究考察的指標(biāo)：根據(jù)毒理學(xué)評估，需要關(guān)注的元素，有機(jī)物和特殊化合物進(jìn)行考察。素方法學(xué)驗證的項目包括：專屬性、線性、定量限、準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度）、溶液穩(wěn)定性。根據(jù)毒理學(xué)閾值評估，有機(jī)物進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)研究。有機(jī)物方法學(xué)驗證的項目包括：專屬性、線性、定量限、準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度）、溶液穩(wěn)定性和耐用性。

模擬生產(chǎn)過程考察：用驗證的元素和有機(jī)物的方法考察模擬生產(chǎn)樣品溶液的測定。

 

3  實驗結(jié)果

 

3.1  方法學(xué)驗證

對浸出的元素和有機(jī)物進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)驗證，均符合驗證的要求。

3.2  測定結(jié)果

測定的樣品中待測元素和有機(jī)物均在限度以下。

 

4  結(jié)論

 

以組件提取和模擬生產(chǎn)樣品測定的結(jié)果可以充分證明生產(chǎn)組件與藥液的良好相容性。

 

五  給藥器具相容性考察

 

1  研究方法

 

結(jié)合產(chǎn)品給藥器具、產(chǎn)品的特性和工藝綜合設(shè)計研究方法。

 

 

2  考察的指標(biāo)

 

可提取物考察的指標(biāo)：根據(jù)毒理學(xué)閾值評估，ICHQ3D的元素，產(chǎn)品需要關(guān)注的元素進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)研究。元素方法學(xué)驗證的項目包括：專屬性、線性、定量限、準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度）、溶液穩(wěn)定性。根據(jù)毒理學(xué)閾值評估，有機(jī)物進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)研究。有機(jī)物方法學(xué)驗證的項目包括：專屬性、線性、定量限、準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度）、溶液穩(wěn)定性和耐用性。

模擬臨床的考察指標(biāo)：用驗證的元素和有機(jī)物的方法考察模擬臨床樣品溶液的測定。

 

3  實驗結(jié)果

 

3.1  方法學(xué)驗證

對浸出的元素和有機(jī)物進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)驗證，均符合驗證的要求。

3.2  測定結(jié)果

測定的樣品中待測元素和有機(jī)物均在限度以下。

 

4  結(jié)論

 

以給藥器具提取和模擬臨床給藥后樣品測定的結(jié)果可以充分證明給藥器具與藥液的良好相容性。

 

小結(jié)：

 

隨著CDE相應(yīng)的相容性指導(dǎo)原則的發(fā)布，在藥品注冊的藥學(xué)研究中相容性不能輕視，相容性的研究直接影響藥品的質(zhì)量可控性和安全性，從質(zhì)量可控性的維度出發(fā)，相容性研究包括原輔料的相容性，生產(chǎn)工藝中的相容性。從安全性的維度出發(fā)，相容性的研究包括包裝材料，生產(chǎn)組件和給藥器具的相容性。相容性的研究不但可以保障藥品的質(zhì)量和安全，還可以為藥品的包裝材料的選擇，臨床給藥器具的選擇等提供參考，保證藥品的全生命周期中的安全性和質(zhì)量可控性。