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2017年6月加入國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）后，中國藥品研發(fā)與注冊(cè)申報(bào)開始與國際接軌。尤其在面臨國內(nèi)集采政策和醫(yī)保談判降價(jià)的巨大壓力下，僅局限于國內(nèi)市場，將面臨研發(fā)投入無法收回的困境。走國際化路線，參與全球競爭，是我國制藥企業(yè)發(fā)展的一個(gè)必然趨勢。

 

中國企業(yè)的“出海”熱潮如火如荼，而美國是全球藥品監(jiān)管水平最高且銷售額最高的國家，中美雙報(bào)已經(jīng)成為了大型藥企注冊(cè)申報(bào)的標(biāo)配模式，中國制藥企業(yè)在FDA的藥品注冊(cè)數(shù)量呈逐年遞增趨勢。本文將針對(duì)美國藥品的注冊(cè)分類、審評(píng)時(shí)限及費(fèi)用、審評(píng)流程、缺陷信及年度維護(hù)，分別進(jìn)行專項(xiàng)解讀。

 

一、美國藥品注冊(cè)分類

 

美國藥品注冊(cè)主要包括以下分類：

IND (Investigational New Drug)--新藥臨床試驗(yàn)研究申請(qǐng)

NDA (New Drug Application)--新藥上市申請(qǐng)

ANDA (Abbreviated New Drug Application)--仿制藥申請(qǐng)

BLA (Biologic License Application)--生物新藥或生物類似藥申請(qǐng)

OTC (Over-the-Counter Drugs)--非處方藥

DMF (Drug Master File)—藥品主文件（包括4類）

 

II類：原料藥、原料藥中間產(chǎn)品等；

 

III類：包裝材料；

 

IV類：輔料，著色劑，香精等；

 

V類：其他，包括無菌設(shè)施、生產(chǎn)工藝等，經(jīng)FDA同意方可申報(bào)。

 

二、審評(píng)時(shí)限及費(fèi)用

 

 

不同類型的藥品注冊(cè)，F(xiàn)DA的標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)周期自30天至10個(gè)月不等。此外FDA有四條加快創(chuàng)新藥品上市的特殊審批通道：突破性療法（Breakthrough）、優(yōu)先審評(píng)（Priority review）、快速通道（Fast track）、加速批準(zhǔn)（Accelerated approval）。相較于國內(nèi)，F(xiàn)DA的審評(píng)速度較快，拿到FDA的立卷接收函或批準(zhǔn)函，對(duì)于加速國內(nèi)藥品審評(píng)和增進(jìn)信任意義重大。

 

FDA官網(wǎng)會(huì)定期公布使用者付費(fèi)信息，較受關(guān)注的有：《處方藥使用者付費(fèi)法案》（PDUFA）、《仿制藥使用者付費(fèi)法案》（GDUFA），《生物類似藥使用者付費(fèi)法案》（BsUFA）。各類藥品的注冊(cè)申請(qǐng)費(fèi)基本呈逐年遞增趨勢，高效注冊(cè)申報(bào)可為藥企節(jié)約大量時(shí)間和金錢成本。

 

三、審評(píng)流程

 

IND

 

審評(píng)周期為30個(gè)自然日，隨時(shí)有收到缺陷信的可能，并要求在短期內(nèi)完成回復(fù)，完成回復(fù)后會(huì)收到FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床的信函。30天內(nèi)不能完成缺陷回復(fù)，會(huì)進(jìn)入臨床暫緩階段。

 

DMF

 

行政信息審評(píng)：申報(bào)資料遞交后，F(xiàn)DA會(huì)進(jìn)行行政信息審評(píng)，合格后將被列入DMF清單（List of Drug Master Files），狀態(tài)為A。行政信息若有缺陷，F(xiàn)DA會(huì)通知申報(bào)方進(jìn)行補(bǔ)充，缺陷解決前該DMF無法被引用。

 

完整性審評(píng)：對(duì)于II類原料藥，完成交費(fèi)后，F(xiàn)DA開始完整性審評(píng)。審評(píng)合格將被列入另一個(gè)“可引用清單(Available for Reference List)”。審評(píng)不合格，申報(bào)方會(huì)收到FDA發(fā)布的缺陷信，并要求在限定期限內(nèi)完成回復(fù)。

 

技術(shù)審評(píng):只有被制劑產(chǎn)品引用后，F(xiàn)DA會(huì)啟動(dòng)技術(shù)審評(píng)，用于支持其特定用途（如用于生產(chǎn)固體制劑或注射劑的原料藥）。該DMF持有者隨時(shí)會(huì)因?yàn)橹苿┊a(chǎn)品的初次上報(bào)、變更等收到相應(yīng)缺陷信。DMF不存在批準(zhǔn)的說法。

 

ANDA、NDA、BLA

 

當(dāng)輪審評(píng)周期內(nèi)，F(xiàn)DA會(huì)進(jìn)行三個(gè)階段的申報(bào)資料審評(píng)，分別是形式審評(píng)，技術(shù)審評(píng)及缺陷信回復(fù)稿審評(píng)。結(jié)合批準(zhǔn)前現(xiàn)場檢查的結(jié)果，F(xiàn)DA會(huì)做出是否批準(zhǔn)產(chǎn)品的決定。詳細(xì)信息見下：

 

階段1：

形式審評(píng)。一般在60個(gè)自然日內(nèi)，F(xiàn)DA會(huì)完成形式審核確定是否立卷。若有少量微小缺陷，F(xiàn)DA會(huì)發(fā)布IR (信息請(qǐng)求函)，并要求7日內(nèi)回復(fù)（若逾期回復(fù)IR或回復(fù)稿不被認(rèn)可，F(xiàn)DA會(huì)拒收產(chǎn)品）；若有重大缺陷或大量微小缺陷，F(xiàn)DA會(huì)嚴(yán)格按照拒收標(biāo)準(zhǔn)拒收產(chǎn)品注冊(cè)文件。

 

被拒收的產(chǎn)品，申報(bào)費(fèi)用不會(huì)全額退返，對(duì)于時(shí)間和金錢成本都是巨大的浪費(fèi)。深度解讀美國法規(guī)，合理制定申報(bào)策略，可以為藥品開發(fā)降本提速。

 

階段2：

技術(shù)審評(píng)。在審評(píng)周期的中期左右，F(xiàn)DA不同領(lǐng)域的專家（臨床、非臨床、CMC等），會(huì)相繼完成申報(bào)資料的初步審核，并發(fā)布IR (信息請(qǐng)求函)或DRL（學(xué)科審評(píng)函），要求申報(bào)方在限定日期內(nèi)，完成缺陷回復(fù)。

 

階段3：

IR,DRL回復(fù)稿審評(píng)。FDA會(huì)盡量當(dāng)輪完成IR,DRL回復(fù)稿的審核，結(jié)合批準(zhǔn)前現(xiàn)場檢查的結(jié)果，做出是否批準(zhǔn)產(chǎn)品的決定。

 

若申報(bào)方逾期回復(fù)IR,DRL缺陷信，或回復(fù)稿不被FDA認(rèn)可，在審評(píng)周期結(jié)束時(shí)，F(xiàn)DA會(huì)拒絕批準(zhǔn)該產(chǎn)品，并發(fā)布CRL(完全回應(yīng)函)。CRL中匯總了各學(xué)科待整改的所有缺陷，并根據(jù)缺陷嚴(yán)重程度，要求申報(bào)方在限定日期內(nèi)完成缺陷回復(fù)，產(chǎn)品申報(bào)資料將進(jìn)入下一輪審評(píng)周期。

 

若產(chǎn)品各學(xué)科的申報(bào)資料均完整合規(guī)，且通過現(xiàn)場檢查，F(xiàn)DA會(huì)發(fā)布批準(zhǔn)信或臨時(shí)批準(zhǔn)信（專利因素等）。

 

下圖是美國仿制藥審評(píng)時(shí)間軸，清晰呈現(xiàn)了上述三個(gè)階段的審評(píng)流程，具有良好的指導(dǎo)意義。

 

 

四、缺陷信分類

 

據(jù)上文可知，在審評(píng)的不同階段，F(xiàn)DA會(huì)發(fā)布三種類型的缺陷信。IR及DRL缺陷信不會(huì)影響產(chǎn)品審評(píng)時(shí)限，而CRL缺陷信會(huì)延長產(chǎn)品審評(píng)時(shí)限。

 

 

五、年度維護(hù)

 

IND: 臨床方案修訂、信息修訂、臨床安全性報(bào)告、年報(bào)、IR回復(fù)等。

 

DMF: 年報(bào)和變更修訂等。

 

ANDA、NDA、BLA：年報(bào)和變更修訂等。

 

藥品上市后變更管理是全生命周期的重要部分。藥品發(fā)生變更后，需通過全面的研究工作，考察評(píng)估該變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響程度，包括化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性、穩(wěn)定性等。