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摘要

 

隨著二胎生育政策落實(shí)和兒童健康用藥需求的不斷增長(zhǎng)，兒童用藥問(wèn)題引起國(guó)家和社會(huì)的廣泛關(guān)注，兒童藥物新品種、新規(guī)格和新劑型的研發(fā)是藥學(xué)研究工作者和制藥企業(yè)面臨的迫切任務(wù)。

本文圍繞口服藥物液體制劑研發(fā)中存在藥物溶解性、液體制劑穩(wěn)定性、輔料安全性和服藥的順應(yīng)性等技術(shù)難點(diǎn)，對(duì)已上市兒童口服藥物液體制劑的技術(shù)特征和目前研究所涉及的藥物納米晶體、自微乳、離子交換樹(shù)脂和Pickering乳劑等新技術(shù)在兒童藥物液體制劑研究情況進(jìn)行討論分析，以期對(duì)兒童口服藥物液體制劑的研究開(kāi)發(fā)起到理論指導(dǎo)作用。

 

關(guān)鍵詞

 

口服藥物；兒科學(xué)；液體藥物制劑；乳劑；離子交換樹(shù)脂

 

正文

 

隨著我國(guó)二胎政策的落實(shí)及醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的不斷發(fā)展，兒童用藥問(wèn)題受到越來(lái)越廣泛的重視。根據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，2019 年我國(guó)0～14 歲的兒童總?cè)丝诩s為2.3 億，占總?cè)丝跀?shù)量的16.8%[1]，是一個(gè)龐大的人口群體。然而，現(xiàn)階段我國(guó)兒童用藥卻存在較嚴(yán)重的問(wèn)題：據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，在我國(guó)現(xiàn)有的3 500 余種藥品制劑中，明確標(biāo)識(shí)的兒童專用藥僅有60 余種，僅占總藥品制劑數(shù)量的1.7% [2]。同時(shí)，我國(guó)兒童用藥發(fā)生不良反應(yīng)的情況仍然較高：《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2019 年）》顯示，2019 年藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告中，14歲以下兒童患者占10.2%（小于1 歲為2.5%，1～4 歲為3.3%，5～14 歲為4.4%）[3]。面對(duì)這種嚴(yán)峻的局面，開(kāi)發(fā)安全有效的兒童藥物制劑是藥學(xué)工作者的當(dāng)務(wù)之急。

 

1、兒童生理特點(diǎn)及用藥特點(diǎn)  

 

兒童是一個(gè)特殊的用藥人群，不是“縮小版”的成人。兒童的機(jī)體各系統(tǒng)、各器官的功能尚未完善，酶系統(tǒng)尚未完全。因此，兒童的藥物代謝速度較成人慢，腎排泄能力也較成人差，比成人更易發(fā)生藥物的不良反應(yīng)[4,5]。雖然一些藥物在成人臨床應(yīng)用上的效果得到肯定，但是兒童的藥效反應(yīng)可能與成人完全不同。例如喹諾酮類藥物中的環(huán)丙沙星，雖然在成人藥應(yīng)用中具有良好的抗菌作用，但是在兒童使用中發(fā)現(xiàn)，其會(huì)對(duì)兒童造成軟骨損傷，影響骨骼發(fā)育[6]。面對(duì)這種情況，藥學(xué)工作者不能直接將成人的用藥方式進(jìn)行簡(jiǎn)單換算后給兒童使用，需要單獨(dú)針對(duì)兒童的生理特點(diǎn)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)。

兒童的生長(zhǎng)是一個(gè)循序漸進(jìn)的過(guò)程，不同生長(zhǎng)階段的兒童呈現(xiàn)不同的生理和病理特點(diǎn)，并且差異較大[7]。因此，在兒童藥物開(kāi)發(fā)的過(guò)程中，需要考慮到每個(gè)年齡段獨(dú)特的生理學(xué)特征而有各自用藥特點(diǎn)后再進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)[8]。根據(jù)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的快慢特點(diǎn)，臨床上通常將0～18歲的兒童下劃分為6類（早產(chǎn)兒、新生兒、嬰兒、學(xué)齡前兒童、學(xué)齡兒童和青少年）。表1匯總了每個(gè)年齡段的兒童的生理特點(diǎn)及其對(duì)應(yīng)的適用劑型。不難發(fā)現(xiàn)，口服液體制劑由于易吞服和分劑量方便等特點(diǎn)，幾乎適用于各個(gè)年齡段的兒童患者，同時(shí)在使用上也備受廣大醫(yī)師和兒童家長(zhǎng)的青睞。因此，兒童用藥領(lǐng)域，口服液體制劑有著較大的臨床需求。

 

 

2、兒童用口服液體制劑的臨床使用現(xiàn)狀  

 

雖然口服液體制劑在兒童用藥領(lǐng)域有較大的優(yōu)勢(shì)，然而，目前可使用的兒童口服液體制劑數(shù)目依舊較少。根據(jù)2013年我國(guó)發(fā)布的《中國(guó)國(guó)家處方集-兒童版》，其中兒童口服藥物制劑共775種，口服液體制劑（口服溶液劑、混懸劑、糖漿劑、乳劑、滴劑和酏劑）的藥物品種只有112種，僅占比14.4%，大多數(shù)藥物還是以口服固體劑型（片劑、膠囊劑等）為主，缺乏真正適合兒童使用的口服液體劑型 (圖1)。另外，相比于其他國(guó)家（美國(guó)、歐盟等），目前我國(guó)兒童口服液體制劑的研發(fā)水平相對(duì)落后，許多兒童常用藥國(guó)內(nèi)也沒(méi)有口服液體制劑，表2匯總了部分兒童用藥物國(guó)內(nèi)外口服劑型的對(duì)比。

 

 

由此可見(jiàn)，我國(guó)現(xiàn)階段兒童口服液體制劑臨床使用及研發(fā)情況并不樂(lè)觀，許多兒童常用藥物尚未開(kāi)發(fā)出安全有效的口服液體制劑。分析原因在于以下幾點(diǎn)：①專業(yè)的研究機(jī)構(gòu)和人員較少：在全國(guó)6 000 余家藥企中，兒童專用藥的制藥企業(yè)僅有10余家，并且兒童藥物制劑方向的研發(fā)人員也比較缺乏；②液體制劑開(kāi)發(fā)技術(shù)難度大：并非每種藥物都適合做成液體制劑，這需要進(jìn)行大量的處方工藝篩選，新技術(shù)手段的引入；③制劑質(zhì)量要求高：兒童口服液體制劑中藥物含量的準(zhǔn)確性、均一性等質(zhì)量要求相對(duì)較高；④臨床試驗(yàn)困難：不同于成年人藥物的臨床試驗(yàn)，由于受到倫理道德等因素的影響，使得兒童臨床試驗(yàn)受試者的招募較為困難。

 

3、兒童口服液體制劑的技術(shù)難點(diǎn)及研發(fā)策略  

 

綜合兒童用藥的特殊性、原料藥物化學(xué)成分及制劑的性質(zhì)等多種因素考慮，分析了兒童口服液體制劑的研發(fā)中存在的主要技術(shù)難點(diǎn)：①藥物的溶解性問(wèn)題；②制劑的穩(wěn)定性問(wèn)題；③輔料的安全性問(wèn)題；④兒童服用的順應(yīng)性問(wèn)題。針對(duì)這些技術(shù)難點(diǎn)，作者通過(guò)文獻(xiàn)檢索，整理分析了部分兒童藥物口服液體制劑的新藥研發(fā)實(shí)例，并結(jié)合兒童用藥特征和制劑技術(shù)難點(diǎn)進(jìn)行分析討論。

3.1 藥物的溶解性問(wèn)題

大多數(shù)藥物在制備成為液體制劑的過(guò)程中存在著藥物水溶性較差的問(wèn)題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在200多種上市的口服藥物中，難溶性藥物占比40%左右[9]。藥物水溶性差的問(wèn)題不僅會(huì)直接影響藥物在體內(nèi)的吸收及生物利用度，還會(huì)導(dǎo)致服用的液體體積大大增加，這在一定程度上會(huì)增加患兒服用藥物的吞咽壓力。

3.1.1 傳統(tǒng)藥物增溶技術(shù) 

目前大多數(shù)上市藥物改善藥物溶解度的方式主要為傳統(tǒng)的藥物增溶方式，包括①pH調(diào)節(jié)法：適用于一些弱酸性和弱堿性藥物，通過(guò)調(diào)節(jié)pH值使得藥物溶解度增大；②混合溶劑法：在水溶液中加入一定比例的有機(jī)溶劑（乙醇、甘油、乙二醇和聚乙二醇等），使得藥物達(dá)到最大的溶解度；③表面活性劑增溶法：常用于混懸劑和乳劑中，利用表面活性劑的兩親性對(duì)藥物進(jìn)行增溶。表3對(duì)目前部分上市口服液體制劑增溶方式進(jìn)行了分析。

 

 

3.1.2 藥物納米晶技術(shù) 

由于溶劑和表面活性劑的毒性問(wèn)題，使得傳統(tǒng)的藥物增溶方式受到限制，因此一些藥物不能達(dá)到有足夠的劑量濃度。近幾年來(lái)，藥物納米晶體是一種新型的納米遞送藥系統(tǒng)[10]。通過(guò)一定的手段（主要為介質(zhì)研磨法、高壓勻質(zhì)法等）[11]，藥物粒子可以在分散介質(zhì)中被高度分散形成納米級(jí)別的藥物晶體。由于納米級(jí)別的藥物晶體具有較大的比表面積，根據(jù)Ostwald-Freundlich和Noyes-Whitney公式，該技術(shù)能夠有效地增加藥物的飽和溶解度[12]，大幅度提高生物利用度[13]，在一定程度上可以降低藥物劑量，從而減少不良反應(yīng)的產(chǎn)生。

阿匹瑞坦主要用于預(yù)防兒童在化療過(guò)程中引起的惡心與嘔吐，其在生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中（BCS）中屬于IV類藥物，具有水溶性差和滲透性差的特點(diǎn)，因此阿匹瑞坦口服液體制劑的開(kāi)發(fā)較為困難。2015年12月，由Merck制藥公司專門針對(duì)6個(gè)月至12歲的兒童患者所開(kāi)發(fā)的阿瑞匹坦干混懸劑Emend®由FDA批準(zhǔn)上市。該處方中均采用介質(zhì)研磨法制備阿瑞匹坦藥物納米晶體，使得藥物晶體粒徑可降低至250 nm以下，并以低黏度的羥丙基纖維素和月桂酸硫酸鈉作為納米晶體的表面穩(wěn)定劑，隨后進(jìn)一步制備成為干混懸劑。該處方制劑不僅有效地解決了水溶性問(wèn)題，且平均生物利用度得到了提高，可達(dá)到 60%～65%[14]。

3.1.3 自微乳技術(shù) 

自微乳給藥系統(tǒng)(self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)是由油、表面活性劑和助表面活性劑或少量水組成的均一透明溶液。將藥物溶解分散在油相介質(zhì)中，口服給藥后在含藥的自微乳體系在胃腸蠕動(dòng)下遇體液自發(fā)分散形成 O/W 型微乳[15]。該技術(shù)不僅可以有效增加藥物的溶解度及生物利用度，而且單一油相體系能夠有效地增加液體制劑的穩(wěn)定性。

近些年，在兒童藥領(lǐng)域中也有自微乳制劑得到開(kāi)發(fā)。2007年，Pfizer制藥公司開(kāi)發(fā)了Anadin LiquiFast®布洛芬液體膠囊。該膠囊中裝載了含有布洛芬的自微乳制劑，其處方成分中均為FDA批準(zhǔn)較為安全的藥用輔料，以中鏈三甘油酯（medium chain triglyceride, MCT）作為油相、卵磷脂和硬脂酸甘油酯作為表面活性劑、PEG600作為助表面活性劑及棕櫚酸抗壞血酸酯作為抗氧化劑。值得注意的是，與傳統(tǒng)的布洛芬混懸劑美林TM、Advil®相比，布洛芬自微乳穩(wěn)定性較好（布洛芬混懸劑使用前需要搖晃均勻）。其不足之處在于仍需要儲(chǔ)存于軟膠囊中保存使用。

3.2 制劑的穩(wěn)定性問(wèn)題

液體制劑通常存在著一定的不穩(wěn)定性問(wèn)題，主要包括物理、化學(xué)及微生物3方面[16]，這些因素在一定程度上會(huì)導(dǎo)致藥物的變質(zhì)、失效，從而降低療效甚至危害機(jī)體。物理不穩(wěn)定性通常發(fā)生于混懸劑中，由于混懸劑屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)，因此常會(huì)發(fā)生主藥成分的沉降，從而影響到制劑的有效性，使得藥物失效或由于局部藥物濃度過(guò)高而引起中毒反應(yīng)；化學(xué)不穩(wěn)定性常發(fā)生于一些化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的藥物水溶液中，通過(guò)發(fā)生氧化和水解等反應(yīng)從而出現(xiàn)藥物含量和藥效降低的問(wèn)題；微生物不穩(wěn)定性常發(fā)生于多劑量包裝的兒童用口服液體制劑，特別是糖漿劑，由于其中通常含有糖成分，很容易引起微生物的生長(zhǎng)和繁殖。受到微生物污染的制劑不僅藥效會(huì)受到影響，而且微生物代謝產(chǎn)生的細(xì)菌毒素也會(huì)危害兒童的健康[17]。

3.2.1 臨配型液體制劑 

針對(duì)口服液體制劑的物理、化學(xué)不穩(wěn)定問(wèn)題，目前大多數(shù)藥物均采用制備臨配型液體制劑進(jìn)行處理[18,19]?？股仡愃幬餅閮和Ｓ盟?，然而這類藥物如阿莫西林、頭孢氨芐和阿奇霉素等由于結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)的化學(xué)不穩(wěn)定性，因此這些抗生素的水溶液極易發(fā)生水解反應(yīng)從而降解，因此市售口服抗生素類藥物通常設(shè)計(jì)成了干混懸劑或干糖漿劑，從而方便儲(chǔ)存運(yùn)輸。如Amoxil® (阿莫西林干混懸劑)、Ceftin®（頭孢呋辛酯干混懸劑）和 Zithromax® (阿奇霉素干混懸劑)等。這些藥物制劑在儲(chǔ)存過(guò)程中為固體顆粒，使用時(shí)，將其水化后能夠進(jìn)行有效分散，形成對(duì)應(yīng)的口服液、混懸劑或糖漿劑。

另外，為了更好地分散上述的臨配型藥物顆粒或是一些片劑，目前還有一些公司開(kāi)發(fā)了兒童適用的液體分散溶媒[20,21]，如Perrigo公司設(shè)計(jì)的Ora-Blend（口服混懸劑溶媒）和Ora-Sweet（口服糖漿劑溶媒）等；Fagron公司設(shè)計(jì)的口服液體制劑溶媒SyrSpend SF。以SyrSpend SF為例，其主要成分包括甘油、山梨醇、矯味劑及pH調(diào)節(jié)劑，將藥物粉末加入到該溶媒后，搖晃10～20 s即可形成均勻分散的藥物制劑，且在一段時(shí)間內(nèi)不會(huì)發(fā)生沉降、結(jié)塊。

3.2.2 非水液體制劑 

雖然液體制劑固體化的方式能夠有效增加液體制劑的化學(xué)穩(wěn)定性，但是臨配制劑的使用會(huì)在一定程度上給家長(zhǎng)、醫(yī)師增加許多負(fù)擔(dān)。為了使得兒童用藥更加便捷，一些性質(zhì)不穩(wěn)定的藥物制劑會(huì)采用液態(tài)多元醇作為溶媒，制備成非水液體制劑。

在兒科領(lǐng)域尼莫地平用于兒童蛛網(wǎng)膜下腔出血后血管痙攣的預(yù)防。由于其水溶液會(huì)在較高的溫度和濕度下發(fā)生緩慢降解形成尼莫地平相關(guān)雜質(zhì)A（圖1），因此尼莫地平的上市劑型主要為片劑和軟膠囊，但兒童使用的順應(yīng)性較差。2020年，Arbor制藥開(kāi)發(fā)了一種尼莫地平口服液NYMALIZETM，其處方中以聚乙二醇和甘油作為溶劑主體制備了尼莫地平非水溶液劑：其中聚乙二醇質(zhì)量濃度（w/v）為60%～70%，甘油質(zhì)量濃度（w/v）為40%～50%。制得的尼莫地平溶液劑不僅方便兒童使用，而且在40℃、75%相對(duì)濕度下，3個(gè)月中僅有小于5%的藥物發(fā)生降解，顯著地改善了該藥物的化學(xué)穩(wěn)定性[22]。

頭孢克肟為第三代頭孢菌素，抗菌譜廣、效果好，主要用于治療兒童的上呼吸道感染、支氣管炎、咽炎和肺炎等感染類疾病。但由于頭孢克肟的水溶液穩(wěn)定性差，目前市售的頭孢克肟的制劑通常為片劑、顆粒劑和干混懸劑等固體制劑。專利CN101721363A公開(kāi)了一種頭孢克肟非水混懸劑制備方法[23]。該處方選用麥芽糖醇代替水制備混懸劑。處方中將助懸劑聚維酮 K30 加入到適量的麥芽糖醇中攪拌溶解，再加入草莓香精、尼泊金乙酯的丙二醇溶液，攪拌混合均勻后再加入頭孢克肟微粉，高速攪拌分散均勻形成了非水混懸液。這種技術(shù)顯著地改善了頭孢克肟非液體制劑的穩(wěn)定性，并且由于麥芽糖醇具有甜味，制備的混懸液口感較好，能夠有效地掩蓋頭孢克肟的不良味道。

3.3 輔料的安全性問(wèn)題

安全性問(wèn)題是兒童藥設(shè)計(jì)工作中的重中之重。輔料作為藥物制劑的重要成分，在藥物制劑中發(fā)揮著重要的作用。在兒童用口服液體制劑中，為了使得藥物更好溶解于水中、具有更好的穩(wěn)定性及口味，往往會(huì)加入一些增溶劑、防腐劑、矯味劑和色素等輔料，而這些輔料可能在兒童頻繁用藥過(guò)程中通過(guò)富集效應(yīng)而產(chǎn)生不良反應(yīng)，因此需要慎重選擇。表4中匯總了一些口服液體制劑中可能對(duì)兒童產(chǎn)生不良反應(yīng)的輔料成分[24-33]。

 

圖片

 

3.3.1 防腐劑替代技術(shù) 

兒童用口服液體制劑通常含有糖分，易引起微生物的污染，通常會(huì)加入一些防腐劑抑制微生物的生長(zhǎng)，但是防腐劑的使用又會(huì)引起潛在的安全性問(wèn)題。因此，需要尋找一些安全性的防腐成分來(lái)取代傳統(tǒng)的防腐劑。乙醇、丙二醇和甘油等作為液體制劑中溶劑使用時(shí)，在達(dá)到一定濃度范圍內(nèi)，也可以起到一定的防腐作用[24]。但是這些溶劑在使用時(shí)需注意用量，否則也會(huì)對(duì)兒童造成危害[8]。有文獻(xiàn)報(bào)道，一些無(wú)機(jī)化合物（碳酸鈉、丙酸鈣和氧化鋅等）也具有一定的抗菌能力，并且毒性較小[34]。另外，一些天然防腐物質(zhì)包括植物精油、多肽（聚賴氨酸）和多糖（殼聚糖）等也應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域中[35-37]，但由于這類物質(zhì)在人體內(nèi)（特別是兒童患者）的安全性無(wú)法驗(yàn)證，因此目前應(yīng)用并不是很多。

3.3.2 表面活性劑替代技術(shù) 

表面活性劑的毒性問(wèn)題往往是兒童用口服液體藥物制劑臨床應(yīng)用的主要制約因素。許多口服液體制劑，特別是混懸劑和乳劑等制劑，為了能夠增加藥物的溶解度，通常會(huì)在處方組成中使用一定量的表面活性劑來(lái)改善藥物的溶解度，這些表面活性劑的使用常會(huì)對(duì)兒童用藥造成潛在的安全隱患。

然而，Pickering乳液技術(shù)恰好能夠解決這個(gè)問(wèn)題。普通乳劑是利用表面活性劑的兩親性，在油水兩相形成界面膜來(lái)降低表面張力，使得體系形成穩(wěn)定的含藥小油滴；而Pickering乳液是利用一些固體微粒（修飾淀粉微粒、SiO2微粒、Mg(OH)2微粒和藥物自身納米晶等）具有降低油水表面張力的能力[38-42]，吸附在油滴表面從而形成穩(wěn)定的乳劑 (圖1)。Yi等[43]首先通過(guò)高壓均質(zhì)法制備了水飛薊素納米晶，并以此作為穩(wěn)定劑制備了水飛薊素Pickering乳劑。值得注意的是，整個(gè)處方中不需要額外添加任何表面活性劑及穩(wěn)定劑。該乳劑形成了核殼結(jié)構(gòu)，粒徑為（27.3±3.1） μm，在40天內(nèi)具有較高的穩(wěn)定性，并展現(xiàn)了較高的生物利用度（水飛薊素納米粒的1.6倍，水飛薊素粗粉的4倍）。雖然該技術(shù)展現(xiàn)了一定的臨床用藥前景，但由于一些固體穩(wěn)定劑在兒童體內(nèi)的安全性無(wú)法驗(yàn)證，目前暫無(wú)臨床應(yīng)用案例，大多數(shù)制劑、處方仍處于基礎(chǔ)研究階段。

 

 

3.4 兒童口服液體制劑用藥順應(yīng)性問(wèn)題

兒童服用液體藥物制劑時(shí)，首先面臨的就是口感問(wèn)題。在兒童常用藥中，許多藥物口服使用時(shí)常有較嚴(yán)重的苦味。口服液體制劑的苦味問(wèn)題嚴(yán)重制約了患兒服藥的順應(yīng)性，在一定程度上影響了治療的進(jìn)程。另外，液體藥物制劑的給藥體積對(duì)兒童服藥的順應(yīng)性也有很大影響。大體積給藥可能引起兒童用藥攝入藥物劑量不完全，導(dǎo)致藥效降低，同時(shí)也可能造成新生兒的腎代謝障礙問(wèn)題。近些年來(lái)，緩控釋制劑是藥物制劑的一個(gè)發(fā)展方向。與普通制劑相比，緩控釋技術(shù)可以使制劑中的藥物以一定的速度緩慢釋放，血藥濃度更加平穩(wěn)，減少用藥頻次，這將有效改善兒童服藥的順應(yīng)性。

3.4.1 矯味技術(shù) 

兒童用口服液體制劑研發(fā)中常常加入一些矯味劑來(lái)改善藥物的口感，常用的矯味劑種類包括甜味劑類（蔗糖、果糖等）、芳香劑類(橘子香精、草莓香精等)、酸味劑類（檸檬酸與檸檬酸鈉等）和膠漿劑類（羧甲基纖維素鈉等）。

在藥物研發(fā)過(guò)程中，通常使用多種矯味劑對(duì)制劑進(jìn)行矯味。Pfizer制藥上市的阿奇霉素干混懸劑ZITHROMAX®采用櫻桃香精、香草香精和蔗糖進(jìn)行矯味（甜味劑＋芳香劑）；布洛芬混懸劑美林TM中就采用羧甲基纖維素、山梨醇和食用香精（甜味劑＋芳香劑＋膠漿劑）等成分對(duì)布洛芬的不良?xì)馕哆M(jìn)行改良。但是兒童制劑處方中，最好不要含有糖成分，因?yàn)樗粌H不利于一些特殊用藥兒童（糖尿病患兒），而且還會(huì)造成正常兒童的齲齒。因此，兒童口服液體處方中處方多采用糖醇類甜味劑（木糖醇、赤蘚糖醇等）和人工矯味劑（阿斯巴甜、三氯蔗糖等）進(jìn)行矯味，這樣不僅會(huì)改善藥物的不良口感，而且還不會(huì)對(duì)兒童健康問(wèn)題產(chǎn)生影響。例如，Assertio制藥公司上市的雙氯芬酸鉀口服液CambiaTM采用阿斯巴甜、薄荷-茴香揮發(fā)油共同矯味；Kent制藥開(kāi)發(fā)的阿莫西林無(wú)糖干混懸劑采用山梨醇和糖精鈉進(jìn)行矯味。

3.4.2 顆粒包衣技術(shù) 

顆粒劑（granules）系指原料藥和適宜的輔料混合制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，是兒童常用的一種口服固體劑型，可直接吞服，也可沖入水中飲服。某些抗生素遇水不穩(wěn)定，可制成顆粒劑，臨用前加水溶解或混懸均勻后服用，如阿莫西林顆粒劑、頭孢氨芐顆粒劑。通過(guò)將藥物顆粒進(jìn)行包衣的方式可以制備液體緩控釋制劑。如市售埃索美拉唑鎂緩釋干混懸劑NEXIUM®就采用腸溶性甲基丙烯酸樹(shù)脂材料對(duì)藥物顆粒包衣；市售二甲雙胍緩釋干混懸劑RIOMET ER采用乙基纖維素對(duì)鹽酸二甲雙胍藥物顆粒進(jìn)行包衣，這些包衣的藥物顆?？杉尤肽咎谴?、黃原膠和微晶纖維素等輔料進(jìn)一步混合制備干混懸劑。然而，這類制劑屬于臨配型制劑，使用起來(lái)可能沒(méi)有液體型制劑方便。

3.4.3 離子交換樹(shù)脂技術(shù) 

離子交換樹(shù)脂是一類水不溶性的、帶有交換離子活性基團(tuán)的網(wǎng)狀高分子化合物。離子型藥物可以與離子交換樹(shù)脂通過(guò)靜電吸附作用形成藥物-樹(shù)脂復(fù)合物。由于藥物-樹(shù)脂復(fù)合物在唾液環(huán)境的pH（6～7）環(huán)境中比較穩(wěn)定，且在口腔中停留時(shí)間很短，藥物幾乎不會(huì)從樹(shù)脂上解吸附，因此在口腔中不會(huì)感受到藥物的苦味。一些藥物如雷尼替丁、克林霉素等采用這種方法進(jìn)行掩味[44]。

藥物-樹(shù)脂復(fù)合物進(jìn)入胃部后，復(fù)合物中的離子型藥物與胃中大量的H+ 發(fā)生置換，釋放藥物；進(jìn)入腸道后復(fù)合物中的離子型藥物可與腸道中Na+ 、K+ 進(jìn)行置換，釋放藥物[41]。因此，在口服液體制劑領(lǐng)域中，離子交換樹(shù)脂不僅可以用來(lái)對(duì)含有不良味道的藥物進(jìn)行掩味，還是制備液體緩釋制劑的重要輔料[45,46]。

Napp制藥公司上市的嗎啡緩釋顆粒MST CONTINUS®采用Dowex 50WX8型陽(yáng)離子樹(shù)脂對(duì)硫酸嗎啡進(jìn)行吸附，從而實(shí)現(xiàn)緩釋作用，使得其鎮(zhèn)痛能力延長(zhǎng)至12 h；上?，F(xiàn)代藥業(yè)的右美沙芬緩釋混懸劑（小眉）采用樹(shù)脂Amberlite GC120與氫溴酸右美沙芬進(jìn)行吸附，同時(shí)處方中加入螯合劑EDTA避免其他離子干擾，該處方同樣延長(zhǎng)了藥效，患者每12 h使用1次即可。

然而，僅用離子交換樹(shù)脂進(jìn)行藥物包埋，容易發(fā)生藥物突釋現(xiàn)象，部分已上市基于離子交換樹(shù)脂技術(shù)的液體緩釋制劑也因此原因撤市。為了進(jìn)一步提高液體緩釋制劑的穩(wěn)定性，研究人員對(duì)藥物-樹(shù)脂復(fù)合物進(jìn)行進(jìn)一步包衣處理。市售安非他命緩釋混懸液ADZENYS ER處方中包括兩種含藥成分，其中50%為未包衣的藥物-樹(shù)脂復(fù)合物速釋部分，另外50%為包衣的藥物-樹(shù)脂復(fù)合物遲釋部分（包衣成分為Eudrigit L100、TEC），兩種顆?；鞈矣谝后w介質(zhì)中形成緩釋混懸劑（圖2）。患兒服藥后，未包衣的藥物-樹(shù)脂復(fù)合物首先釋放藥物，血藥濃度迅速提升達(dá)到有效治療濃度，隨后血藥濃度降低；胃排空后，腸溶衣溶解，因此包衣的藥物-樹(shù)脂復(fù)合物開(kāi)始釋放藥物，血藥濃度再次上升，因此血藥濃度-時(shí)間曲線呈現(xiàn)雙峰形式。這種方式維持有效血藥濃度達(dá)到10 h左右，患兒每天早上服用1次即可，降低了用藥頻次，增強(qiáng)了順應(yīng)性[47]。

 

 

3.4.4 口服微粒緩釋技術(shù) 

微粒緩釋技術(shù)在口服液體緩釋制劑開(kāi)發(fā)中具有很好的應(yīng)用潛力，其主要包括微球制劑和微囊制劑兩種。微球是指藥物分散或被吸附在高分子聚合物基質(zhì)中而形成的微粒分散體系；微囊是固態(tài)或液態(tài)藥物被高分子囊材包裹而成的藥庫(kù)型微型膠囊。微球和微囊制劑都可以用來(lái)制備口服液體緩釋制劑。

Razdan等[48]利用溶劑揮發(fā)法制備了頭孢克肟緩釋微球。將乙基纖維素、頭孢克肟溶解于甲醇-二氯甲烷體系中，緩慢滴加進(jìn)含有聚乙烯醇（PVA）的水相中，待溶劑揮干后得到微球。優(yōu)化后的頭孢克肟緩釋微球可以使得藥物釋放持續(xù)時(shí)間達(dá)到24 h，有效減少用藥頻次，研究結(jié)果表明，其抗菌效應(yīng)和生物利用度均是市售的干混懸劑的2倍，展現(xiàn)出不錯(cuò)的臨床應(yīng)用前景。

除基礎(chǔ)研究外，Pfizer制藥公司于2005年開(kāi)發(fā)了上市產(chǎn)品ZMAX®口服微球（阿奇霉素緩釋干混懸劑）：將阿奇霉素加入到熔融的甘油山崳酸酯/泊洛沙姆407混合物中混合均勻，經(jīng)霧化、冷卻后形成阿奇霉素微球。當(dāng)患兒服用該制劑時(shí)，微球中的泊洛沙姆溶解，從而形成孔道，其中的阿奇霉素因此釋放；隨著阿奇霉素的釋放，微球中的孔道繼續(xù)增加，進(jìn)一步使得剩余的阿奇霉素釋放。阿奇霉素的釋放速度可以通過(guò)調(diào)整甘油酯和泊洛沙姆的比例進(jìn)行控制。較普通劑型而言，服用阿奇霉素緩釋微球后，血藥濃度更平穩(wěn)，提高了用藥順應(yīng)性[49]。

 

4、總結(jié)與展望  

 

口服液體制劑作為一種兒童適宜劑型，是今后兒童藥物制劑的一個(gè)重要發(fā)展方向。但從目前的臨床使用情況來(lái)看，我國(guó)口服液體制劑品種比較匱乏，甚至一些臨床需求較高的兒童常用藥都沒(méi)有合適的口服液體制劑，其中的技術(shù)難點(diǎn)如藥物溶解度、穩(wěn)定性、安全性和順應(yīng)性問(wèn)題在一定程度上制約了一些藥物品種的口服液體制劑的研發(fā)。

本文雖然針對(duì)這些技術(shù)難點(diǎn)相應(yīng)地介紹了一些口服液體制劑的開(kāi)發(fā)策略，如藥物納米晶、自微乳技術(shù)、Pickering乳劑、離子交換樹(shù)脂技術(shù)和口服微球技術(shù)等，但是目前很多技術(shù)仍然存在著一定的弊端，限制了口服液體制劑的發(fā)展。例如藥物納米晶技術(shù)，由于藥物納米晶仍屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)，其以液體形式貯存時(shí)易產(chǎn)生如沉降、聚集和晶體成長(zhǎng)等多種不穩(wěn)定現(xiàn)象。因此，目前上市的藥物納米晶制劑多采用固體化方式（冷凍干燥、噴霧干燥等）進(jìn)行貯存，為使用帶來(lái)一定麻煩。另外，液體制劑緩釋技術(shù)的不穩(wěn)定性、突釋和泄露等問(wèn)題仍需要進(jìn)行關(guān)注。

目前，兒童用藥的問(wèn)題已經(jīng)得到了國(guó)家層面的高度重視，先后出臺(tái)了若干政策文件，以鼓勵(lì)和加速兒童藥物的研發(fā)、審批過(guò)程。國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳、工業(yè)和信息化部辦公廳、食品藥品監(jiān)管總局辦公廳聯(lián)合于2016年6月、2017年5月和2019年6月先后印發(fā)3批《鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單》（簡(jiǎn)稱《清單》），其中包含口服液體藥物制劑45種（口服溶液、口服混懸液、糖漿劑、口服酏劑），并且《清單》涉及的藥物品種已經(jīng)被納入到了 “十三五”國(guó)家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)支持范圍。另外， 2019年新修訂的《藥品管理法》將 “兒童用藥品”正式寫入法律條款，以立法的方式鼓勵(lì)藥企研制開(kāi)發(fā)兒童藥物。因此，藥劑工作者需要抓住當(dāng)下我國(guó)兒童藥發(fā)展的黃金機(jī)遇，進(jìn)一步深入研究，依托新策略、新技術(shù)，突破重重技術(shù)壁壘，開(kāi)發(fā)出兒童適用且安全有效的口服液體藥物制劑，服務(wù)于我國(guó)廣大的兒童用藥群體。