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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2022-07-02 09:21
中國創(chuàng)新藥研發(fā)走到今天，傳統(tǒng)語境中的Fast follow基本是不再有人熱衷了。盡管如此，至少到目前為止，多數(shù)Biotech公司，也包括投資機(jī)構(gòu)，似乎尚未集體轉(zhuǎn)向，去追逐那些真正創(chuàng)新的靶點(diǎn)——不管這些靶點(diǎn)是否被叫做First in Class。
就我個(gè)人而言，其實(shí)不太喜歡按照Fast follow和First in Class去對(duì)靶點(diǎn)作分類——復(fù)雜的現(xiàn)實(shí)世界顯然不是這般非黑即白。一個(gè)靶點(diǎn)是否會(huì)納入Biotech公司和投資人的考量，即使最精煉的思考維度，至少也要包括兩項(xiàng)：第一，研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大不大；第二，競爭程度高不高，用現(xiàn)在流行的說法是就是“卷不卷”。
這兩個(gè)維度基本是負(fù)相關(guān)：低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的靶點(diǎn)一定“卷”得厲害，“不卷”的靶點(diǎn)卻存在較高的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。前半句最早是說仿制藥，后來變成說首仿，現(xiàn)在Fast follow也一樣了。這么乍一看，似乎創(chuàng)新藥研發(fā)沒什么好機(jī)會(huì)可以選擇。但事實(shí)上，富貴險(xiǎn)中求，天下的生意又有哪個(gè)不是這樣呢？盡管看似“不險(xiǎn)的卷&不卷的險(xiǎn)”，但許多真正的機(jī)會(huì)卻也唯有通過不斷在兩個(gè)極端之間的徘徊試探，然后才被發(fā)掘和培育。
創(chuàng)新藥的靶點(diǎn)選擇也是類似的邏輯。既然現(xiàn)在低風(fēng)險(xiǎn)的靶點(diǎn)有點(diǎn)“卷不動(dòng)”了，我們不妨換個(gè)方向，看看那些肯定“不卷”的靶點(diǎn)。盡管這樣的轉(zhuǎn)向勢(shì)必會(huì)帶來研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的提升，但卻也未必是無解的死結(jié)。事實(shí)上，在相對(duì)高研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)靶點(diǎn)的研發(fā)過程中，許多成熟的經(jīng)驗(yàn)確然可以幫盡可能降低風(fēng)險(xiǎn)，以及提高研發(fā)確定性。譬如，同樣挑戰(zhàn)高風(fēng)險(xiǎn)的極限運(yùn)動(dòng)，老司機(jī)顯然比菜鳥的安全系數(shù)還是高得多。
1、選擇需求更加強(qiáng)烈的非擁擠賽道
所謂需求更加強(qiáng)烈，簡而言之，就是目標(biāo)人群大，并且缺乏有效治療手段。
試以腫瘤藥為例。不同癌種之間，研發(fā)競爭格局其實(shí)差異非常大，無論是從不同渠道的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，還是業(yè)內(nèi)直觀感受，大概都能發(fā)現(xiàn)血液瘤、淋巴瘤新藥研發(fā)競爭激烈程度都遠(yuǎn)超過實(shí)體瘤（尤其考慮還有CAR-T分掉一塊）。
在紛繁冗雜的數(shù)十種實(shí)體瘤中，同樣也是“冷熱”不均，研發(fā)資源擠在肺癌、乳腺癌等幾個(gè)有限的癌種，其他諸如胃癌（不算HER2和Claudin 18.2）、食道癌、卵巢癌、胰腺癌這些相對(duì)“安靜”得多，中國尤其如此。去翻翻NCCN或者CSCO指南，就會(huì)發(fā)現(xiàn)日常被廣為談?wù)摰暮芏嘈滤?，都齊刷刷地?cái)D在有限幾個(gè)瘤種的末線，大量癌種依然在化療之后便幾乎再?zèng)]有其他更有效的手段。
不同類型癌癥的中國在研藥物類型概覽
數(shù)據(jù)來源：Li G, et al. Nat Rev Drug Discov. 2021 Jan;20(1):15-16.
事實(shí)上，這樣的不平衡布局，恰是新靶點(diǎn)的機(jī)會(huì)所在。許多癌種的“研發(fā)遇冷”，看似因?yàn)檠邪l(fā)難度過大。但事實(shí)上，無論是患者、臨床醫(yī)生或是監(jiān)管機(jī)構(gòu)，都非常希望工業(yè)界能夠?yàn)檫@些適應(yīng)癥帶來更多治療選擇。因此，從臨床入組、監(jiān)管要求乃至后續(xù)商業(yè)化門檻，它們往往都又比那些擁擠的癌種要寬松得多。
對(duì)于真正的創(chuàng)新靶點(diǎn)，其實(shí)非擁擠癌種應(yīng)該是更好的選擇，至少可以避開去跟那些火爆的熱門藥物PK，不用擔(dān)心任何“卷”的風(fēng)險(xiǎn)，專心應(yīng)對(duì)研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)就行了——這本來就更貼近創(chuàng)新的本質(zhì)。尤其對(duì)國內(nèi)公司而言，胃癌、食管癌為代表的這些消化道腫瘤，是歐美公司常年忽略的，卻又是中國人群需求明確的，其實(shí)機(jī)會(huì)非常大。
從更宏觀的角度來說，越是不太成熟的賽道，越是容易有“彎道超車”的機(jī)會(huì)，類比中國的互聯(lián)網(wǎng)和新能源汽車產(chǎn)業(yè)。這個(gè)邏輯套在適應(yīng)癥選擇也是適用的。如果中國Biotech真在未來有機(jī)會(huì)出現(xiàn)世界級(jí)的新藥，我認(rèn)為更大概率會(huì)出現(xiàn)在那些公認(rèn)研發(fā)需求強(qiáng)烈、卻又不太被歐美公司去觸碰的這些癌種里面。
2、深入探索疾病生物學(xué)機(jī)制
選擇方向只是第一步，更重要的判斷有多大機(jī)會(huì)走下去，這就需要對(duì)目標(biāo)疾病的生物學(xué)機(jī)制要有足夠深入的理解。對(duì)一些藥企而言，很多癌癥不敢被碰，的確是為“未知”的風(fēng)險(xiǎn)嚇到了。
一個(gè)創(chuàng)新靶點(diǎn)，作為藥物開發(fā)目標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)究竟有多大？需要對(duì)不同層面的生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行探索，這個(gè)過程中，學(xué)術(shù)界和工業(yè)界各有定位和擅長。
并不是發(fā)現(xiàn)一個(gè)伴隨腫瘤高表達(dá)的蛋白就能做藥物靶點(diǎn)，這一點(diǎn)現(xiàn)在應(yīng)該是常識(shí)。明確目標(biāo)靶點(diǎn)的上下游信號(hào)通路、在整個(gè)網(wǎng)絡(luò)中的地位（是樞紐還是冗余），這大概也不難理解。任何一個(gè)有潛力的靶點(diǎn)，現(xiàn)在都能夠找到許多相關(guān)信息。到這里，還都只是學(xué)術(shù)界基礎(chǔ)科研的活兒，對(duì)公司，大概也就是查文獻(xiàn)和讀文獻(xiàn)。那么這就夠了嗎？
不是。對(duì)創(chuàng)新靶點(diǎn)而言，接下來才是關(guān)鍵?；A(chǔ)研究的這些結(jié)論，諸如信號(hào)通路、蛋白互作等，往往基于經(jīng)典模式研究模型，包括細(xì)胞系、果蠅、線蟲、小鼠品系等。Biotech公司做創(chuàng)新藥研發(fā)，關(guān)注的是各種具體疾病和患者群體。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)這些可能做靶點(diǎn)的信號(hào)，在目標(biāo)疾病中是否仍然是true signal？這個(gè)過程更多由對(duì)特定目標(biāo)感興趣的公司來自行探索。
這些都需要通過諸如病人組織樣本、人源化小鼠等更接近人體的稀缺模型，對(duì)相關(guān)發(fā)現(xiàn)是否可重復(fù)、特定疾病是否相關(guān)、特定人群是否敏感或者高表達(dá)、哪些機(jī)制藥物組合更為有效等方面進(jìn)行驗(yàn)證。而這，便是我們南京轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室的主要工作之一，也是我們敢于探索創(chuàng)新靶點(diǎn)的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。這兩年，我們的一些研究陸續(xù)正在高水平國際期刊發(fā)表，對(duì)我們的創(chuàng)新性也是很好的佐證。
成熟靶點(diǎn)的Fast follow，基本不需要這樣的探索研究，省事兒又無風(fēng)險(xiǎn)，代價(jià)就是誰都能做，然后開始“卷”。創(chuàng)新靶點(diǎn)自然“不卷”，但是想要真正能夠走穩(wěn)，這些基于in house研究獲得的對(duì)疾病的獨(dú)特理解，是必不可少的。沒有這些理解，你無法從紛繁的公開信息中確定那些真實(shí)可靠的信息，更不可能將靶點(diǎn)信息和真正的疾病信息關(guān)聯(lián)起來。甚至，對(duì)歐美已經(jīng)進(jìn)入臨床的靶點(diǎn)，開發(fā)策略也就只能人云亦云。國外做血液瘤，你就只能跟著做血液瘤，連淋巴瘤都不敢試，更有價(jià)值的實(shí)體瘤更是想都不敢想。
3、具備真正臨床Research的能力和態(tài)度
對(duì)真正創(chuàng)新靶點(diǎn)的研究而言，臨床試驗(yàn)不僅是Development，更是Research，包含諸多對(duì)未知的探索。
許多臨床前藥物發(fā)現(xiàn)的科學(xué)家，包括創(chuàng)新藥投資人，往往對(duì)臨床研究有些認(rèn)識(shí)誤區(qū)，或者囿于Fast follow時(shí)代固有觀念，更多關(guān)注從候選分子臨床前各種比較中表現(xiàn)出的優(yōu)勢(shì)參數(shù)，很多時(shí)候認(rèn)為候選分子定了，命運(yùn)也就基本定了。對(duì)于后續(xù)臨床研究，雖然意識(shí)到投入高且難度大，但感覺這個(gè)過程只是Development，只是驗(yàn)證，好不好就是賭一把。這些認(rèn)知其實(shí)并不準(zhǔn)確。
創(chuàng)新靶點(diǎn)的臨床研究，首次在人體層面對(duì)目標(biāo)靶點(diǎn)進(jìn)行操縱，獲得的各種信息反饋，包括安全性、有效性等，大概率會(huì)與預(yù)期有所偏差。這些偏差是否在可控的范圍內(nèi)？究竟是靶點(diǎn)本身的問題，還是分子的問題，抑或是患者群體或適應(yīng)癥選擇的問題？是否可以通過某些假設(shè)方式將毒性或者安全性調(diào)整回到預(yù)期軌道？這些假設(shè)應(yīng)該怎樣先在臨床前驗(yàn)證，再根據(jù)結(jié)果回到臨床調(diào)整方案？……等等這些問題不一而足。
除了這些基于科學(xué)本身的問題，還有新藥在目標(biāo)適應(yīng)癥的臨床定位對(duì)應(yīng)的不同國家Medical practice相關(guān)問題，這一點(diǎn)在今年年初關(guān)于FDA針對(duì)信達(dá)的ODAC會(huì)議前后已有很多討論，這里就不多展開。
這些挑戰(zhàn)都表明，創(chuàng)新靶點(diǎn)的臨床研究，絕不僅僅是按部就班的驗(yàn)證過程，Biotech公司需要真正以Research的態(tài)度來開展臨床。從方案設(shè)計(jì)到臨床運(yùn)營的各個(gè)環(huán)節(jié)的細(xì)微差別，都可能對(duì)進(jìn)展和最終結(jié)果產(chǎn)生巨大影響。這也彰顯出一家Biotech公司臨床研究能力，真正把握創(chuàng)新靶點(diǎn)的藥物研發(fā)過程的重要性，很可能超出過往Fast follow時(shí)代形成的認(rèn)知。這個(gè)能力體現(xiàn)在諸多方面，包括創(chuàng)始人對(duì)臨床研究的判斷和認(rèn)知、臨床執(zhí)行團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)和規(guī)范，以及臨床前研究的配合、協(xié)同等等。
我們自己臨床研究亦是如此。在對(duì)IN10018的開發(fā)中，我們對(duì)不同類型癌種都是采取針對(duì)性的聯(lián)用策略，背后是基于疾病生物學(xué)機(jī)制研究的方案設(shè)計(jì)和針對(duì)性模型驗(yàn)證。包括在中美兩地開發(fā)也是選擇不同的癌種，設(shè)計(jì)不同臨床方案，而不會(huì)簡單地把同一方案擴(kuò)張到不同癌種甚至不同國家。這般“對(duì)癥下藥”也是我們臨床有機(jī)會(huì)獲得更高成功概率的基礎(chǔ)。
過去十年國內(nèi)投資機(jī)構(gòu)看創(chuàng)新藥，大都盯著項(xiàng)目從臨床前數(shù)據(jù)到團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)等各種要素，對(duì)于臨床開發(fā)，則是總想著“車到山前”就重金去挖CMO，由此帶來國內(nèi)包括“水母型CMO”等各種亂象。如果未來想挖掘真正能攻關(guān)創(chuàng)新靶點(diǎn)的項(xiàng)目，創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)的臨床Research經(jīng)驗(yàn)，或者退一步，至少臨床Research思維，當(dāng)是重點(diǎn)評(píng)估要素。
4、深度挖掘?qū)ο嚓P(guān)靶點(diǎn)的人體研究數(shù)據(jù)
藥物研發(fā)最終要回到人體應(yīng)用，所有創(chuàng)新靶點(diǎn)人體相關(guān)的數(shù)據(jù)和研究經(jīng)驗(yàn)都有待深度挖掘。哪怕是negative data，也是針對(duì)目標(biāo)靶點(diǎn)在未知人體系統(tǒng)中的擾動(dòng)嘗試，所有反饋都是對(duì)后續(xù)改進(jìn)開發(fā)難得的指引。
創(chuàng)新靶點(diǎn)開發(fā)很難一帆風(fēng)順，首次人體試驗(yàn)“跌得鼻青臉腫”的新靶點(diǎn)比比皆是。即使是現(xiàn)如今大紅大紫的靶點(diǎn)，許多也曾經(jīng)走到被放棄的邊緣。
譬如CDK4/6，90年代中期就開始不斷被工業(yè)界嘗試，連續(xù)多年因?yàn)榘踩院桶悬c(diǎn)選擇性在臨床“撲街”。又如多年后日進(jìn)斗金的Palbociclib，2001年被合成出來后，研發(fā)跌跌撞撞，到2003年遭遇Pfizer砍掉Ann Arbor的研發(fā)中心，連內(nèi)部支持的科研團(tuán)隊(duì)都沒了；2004年好不容易啟動(dòng)Phase I，一個(gè)all comer的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，幾乎沒有看到任何臨床療效。這種情況在Pfizer內(nèi)部，幾乎就判了死刑。
所幸的是，這個(gè)靶點(diǎn)在研究領(lǐng)域一直沒被放棄，其在腫瘤調(diào)控中的諸多特征被持續(xù)發(fā)現(xiàn)，包括Slamon在內(nèi)的許多研究團(tuán)隊(duì)又在乳腺癌等疾病模型方面開展了大量研究，最終打動(dòng)Pfizer重新設(shè)計(jì)和推進(jìn)Palbociclib后續(xù)開發(fā)，并在ER陽性乳腺癌的Phase II研究中看到了令人驚嘆的療效，最終成就了這個(gè)“重磅炸彈”藥物。
我們正在快速推進(jìn)的FAK靶點(diǎn)亦是如此，從PubMed搜索Review文章熱度變化就可見一斑。FAK最早在2010年前后開始備受MNC關(guān)注，Review數(shù)量快速上升；及至2015年，幾家Phase I 數(shù)據(jù)低于預(yù)期，此后連續(xù)3年Review數(shù)量大幅減少；2019年之后，學(xué)術(shù)界和工業(yè)界，也包括我們，對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)又有一系列重要發(fā)現(xiàn)，尤其是幾項(xiàng)非常漂亮的臨床數(shù)據(jù)陸續(xù)披露，這個(gè)靶點(diǎn)熱度又重新回升，甚至包括許多PROTAC公司也躍躍欲試。
FAK相關(guān)Review歷年數(shù)量走勢(shì)
數(shù)據(jù)來源：PubMed
由此可見，創(chuàng)新靶點(diǎn)的判斷不要以一時(shí)成敗論英雄。能否站在過往研究，尤其是人體研究的基礎(chǔ)上，深入對(duì)靶點(diǎn)生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行探尋，獲得對(duì)這些創(chuàng)新靶點(diǎn)的獨(dú)特認(rèn)知，并進(jìn)一步真正按照藥物研發(fā)的科學(xué)規(guī)律設(shè)計(jì)后續(xù)的開發(fā)路徑挖掘出真正有價(jià)值，找準(zhǔn)方向繼續(xù)開發(fā)，才是取得最終成功的關(guān)鍵。
縱然被MNC按下暫停鍵的靶點(diǎn)，包括在Phase I臨床之后停下的靶點(diǎn)，未必就不能出好項(xiàng)目。Loxo Oncology的重磅口服TRK抑制劑Larotrectinib，最早由Array BioPharma開發(fā)。Horizon Therapeutics的IGF-1R單抗藥物Teprotumumab，最早是由Genmab和Roche作為熱門抗腫瘤靶點(diǎn)的藥物開發(fā)。最近百億收購案的明星Biohaven，當(dāng)家品種Rimegepant最初也是BMS完成的早期臨床研究。包括我們自己的某些項(xiàng)目引入策略亦是如此，這和國內(nèi)前幾年流行的License in模式還是明顯不同的。
這大概類似有能力的家庭能把“普校”考成“學(xué)區(qū)房”，有能力的企業(yè)也能把冷門靶點(diǎn)做成熱門靶點(diǎn)，前提是你要真正扎實(shí)的通過創(chuàng)新研究創(chuàng)造價(jià)值。
— 結(jié)語 —
不久前，一篇Alnylam創(chuàng)始CEO John Maraganore離職感言的讀后感火遍全網(wǎng)。究其原因，我想更多還是Alnylam多年逆境煎熬，最終守得云開見月明的這段勵(lì)志故事，深度引起了行業(yè)共鳴。近年來，無論是行業(yè)環(huán)境還是資本環(huán)境，中國創(chuàng)新藥經(jīng)歷了如過山車般的大起大落。盡管有著曲折和反復(fù)，但大方向上的進(jìn)步還是毋庸置疑的。
時(shí)至今日，寒冬又至，整個(gè)行業(yè)又開始承壓，一段時(shí)間的震蕩和淘汰無可避免。但也唯有如此，我們方才可能告別“內(nèi)卷”的Fast follow時(shí)代，步入下一個(gè)新紀(jì)元。更多真正針對(duì)創(chuàng)新靶點(diǎn)啟動(dòng)的研發(fā)正在越來越受到關(guān)注，除了瞄準(zhǔn)這個(gè)大方向，如何在研發(fā)過程中降低風(fēng)險(xiǎn)，穩(wěn)定前行，勢(shì)必會(huì)被越來越多的從業(yè)者思考。
最后，想引用前述那篇熱文中的一句我非常喜歡的話，與共同過冬的各位同道共勉：“天花亂墜的故事適合在泡沫期以最快速度爭奪資源，而腳踏實(shí)地的藥物資產(chǎn)是蕭條周期中的救命稻草。”
來源：同寫意
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