您當前的位置：檢測資訊 > 法規(guī)標準
嘉峪檢測網(wǎng) 2022-07-03 22:14
摘要
2020 年12 月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(以下簡稱藥審中心) 公布了《化學藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗證指導原則(試行)》。本文結合該指導原則的起草和修訂，對濕熱滅菌工藝的重要概念、滅菌工藝選擇的決策樹進行了闡明，對濕熱滅菌工藝研究和驗證中的關注點進行了討論，對修訂要點及新增內(nèi)容進行了分析和梳理，旨在為后續(xù)化學藥品注射劑仿制藥一致性評價的研究提供更多的參考。
點評
這篇文章可說是試行一年以來，官方對《化學藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗證指導原則(試行)》的一次全面解讀。全文對指導原則撰寫時參考的文獻進行了列舉，對思路進行了闡釋。但是就和指導原則原文一樣，官方的東西總是“點到為止”，懂得自然懂，不懂也不知道人家說什么。筆者嘗試對這篇文章背后的東西做一些深度的解讀。
正文
無菌保證水平 ( sterility assurance level，SAL) 是注射劑的關鍵質(zhì)量屬性之一，在注射劑研發(fā)、審評、生產(chǎn)和上市后監(jiān)管各個環(huán)節(jié)均需要給予充分的關注。技術要求方面，《化學藥品新注冊分類申報資料要求(試行)》［1］、《化學藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術要求》［2］、《M4: 人用藥物注冊申請通用技術文檔(CTD)》模塊一文件及CTD 中文版［3］對于無菌制劑或注射劑的申報，均要求提供相應的滅菌/無菌工藝驗證資料，并提到:“注射劑滅菌/無菌工藝的研究和選擇應參考國內(nèi)外滅菌/無菌工藝相關的指導原則進行。”為了規(guī)范無菌藥品研究和驗證工作，2008年原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《化學藥品注射劑基本技術要求(試行)》(以下簡稱7號文)［4］。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心(以下簡稱藥審中心)于2013年2月形成《滅菌/無菌工藝驗證指導原則(征求意見稿)》［5］(以下簡稱2013年征求意見稿) ，但一直未正式發(fā)布; 2018 年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了由食品藥品審核查驗中心組織起草的《除菌過濾技術及應用指南》、《無菌工藝模擬試驗指南(無菌制劑)》等指南［6］。濕熱滅菌法作為一種主要的最終滅菌工藝，滅菌能力強，為熱力滅菌中最有效、應用最廣泛的滅菌工藝，也是滅菌工藝選擇時優(yōu)先選用的滅菌工藝。近年來，國外化學藥品注射劑滅菌工藝驗證的相關技術要求已不斷完善，歐美均有對于滅菌工藝驗證的相關要求，如美國注射劑協(xié)會( Parenteral DrugAssociation，PDA) 的系列技術報告1號《濕熱滅菌程序的驗證: 滅菌程序的設計、開發(fā)、確認及日常監(jiān)控》、30號《采用濕熱滅菌法的最終滅菌藥品及醫(yī)療器械的參數(shù)放行》和48號《濕熱滅菌設備系統(tǒng): 設計、試車、運行、確認和維護》［7］，歐洲EMA于2019 年發(fā)布了《制劑、原料藥、輔料和內(nèi)包材滅菌指南》［8］等。目前，我國滅菌工藝驗證的要求仍以藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范( GMP)［9］和7號文為基礎。為促進化學藥品注射劑仿制藥一致性評價工作的順利開展，結合最新的技術要求，藥審中心組織起草并發(fā)布了《化學藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗證指導原則(征求意見稿)》(以下簡稱指導原則) ［10］。本文結合該指導原則起草和修訂過程，對濕熱滅菌工藝研究和驗證中重要的概念、關注點及新增的內(nèi)容等進行闡述和討論，旨在為業(yè)界理解和執(zhí)行指導原則提供一定的幫助。
點評
全文開端第一個詞就是“無菌保證水平”，這是整篇指導原則的核心，也說明了現(xiàn)在審評機構對于滅菌工藝篩選的重視。后文大量羅列國內(nèi)外的參考文獻，先國內(nèi)，再國外。列舉的這些，推薦大家閱讀其中兩個，美國注射劑協(xié)會( Parenteral DrugAssociation，PDA) 的系列技術報告1號《濕熱滅菌程序的驗證：滅菌程序的設計、開發(fā)、確認及日常監(jiān)控》及歐洲EMA2019 年發(fā)布的《制劑、原料藥、輔料和內(nèi)包材滅菌指南》。前者從滅菌科學講起，繼而引出種種概念，逐漸讓人理解現(xiàn)在滅菌工藝選擇和驗證方式的原理和科學依據(jù)，可以說的世界各國制定法規(guī)都首先要參考的根本性指南。后者則是現(xiàn)在世界上最先進的應用性指導原則，對不同種類產(chǎn)品，不同的滅菌方式，以及如何選擇滅菌方式，都有詳盡科學的闡述。打個比方，PDA的報告是九陰真經(jīng)的上卷，講內(nèi)功的；EMA的指南就是九陰真經(jīng)的下卷，講招式的。二者齊讀，奇經(jīng)八脈都可打通。另外推薦一個沒有被CDE列出的指南，即日本厚生省的《通過最終滅菌方法生產(chǎn)無菌藥物的準則》。這個日本的指導原則可以說是對EMA指南補充得恰到好處，其對“基于產(chǎn)品特性的滅菌工藝”這一點如何應用，講得比EMA指南更加具體，且有實例。那么為什么CDE撰寫的時候唯獨沒有參考日本的指南呢？這是因為日本滅菌工藝選擇的思路比較特殊，其沒有決策樹這個概念，這與CDE的根本理念不符。另外，“基于產(chǎn)品特性的滅菌工藝”這一點，在國內(nèi)被簡化成了“殘存概率法”。因此，日本的指南，CDE是真的沒怎么參考。
至于國內(nèi)這個《化學藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗證指導原則(試行)》，我的理解就是速成版的九陰真經(jīng)，就是周芷若練了幾個月學會了九陰白骨爪那一版。這是黃蓉考慮到迅速提高將士戰(zhàn)斗力的需要，殫精竭慮寫出來的。國內(nèi)版的滅菌指導原則也是CDE專家考慮到國內(nèi)的接受能力，將EMA的指南加以簡化，弄出來的速成版。那么這個速成版簡化了哪些內(nèi)容呢？我們后文一一闡述。
1. 滅菌工藝的概述
本文重點對注射劑常用的滅菌工藝(即濕熱滅菌工藝)的研究和驗證進行闡述。其他無菌藥品如無菌原料藥、滴眼液和無菌半固體的研究和驗證過程中，一定程度上可參考本指導原則，同時基于產(chǎn)品、劑型、工藝的特性，還會涉及其他方面的考慮。
點評
簡化的兩個點，劑型范圍和滅菌方式。EMA的指南包含了制劑、原料藥、輔料和內(nèi)包材滅菌，國內(nèi)指南是配合注射劑一致性評價的大背景出臺的，對該項工作進行指導。因此只包括注射劑和濕熱滅菌。其他劑型的研究和驗證，在理念上可以參考，在實操上還是多讀讀國外其他指南的好。
2. 濕熱滅菌工藝的研究
2.1 注射劑滅菌工藝選擇的決策樹
圖1 注射劑滅菌工藝選擇的決策樹
點評
簡化的又一個點。EMA的指南包含了三個滅菌決策樹，除了水溶性產(chǎn)品的決策樹外，還包括干粉產(chǎn)品、非水溶性液體或半固體產(chǎn)品的決策樹以及容器的滅菌選擇決策樹。
指導原則中注射劑滅菌工藝選擇的決策樹與其他國家或地區(qū)執(zhí)行的決策樹存在一些差異: EMA 指南的滅菌決策樹將《歐洲藥典》5.1.1滅菌條件( ≥121 ℃，≥15 min)作為第一個可行的選擇，其次是標準滅菌時間(F0)≥8min的滅菌工藝，無過度殺滅工藝的選擇項。美國FDA 指南的決策樹是以過度殺滅工藝作為第一個可行的選擇。PDA 的報告中過度殺滅工藝被定義為“一個被滅菌產(chǎn)品獲得F0PHY( 物理殺滅時間) 和F0BIO (生物殺滅時間)至少為12 min 的滅菌程序”，其他的滅菌程序被定義為“基于產(chǎn)品特性的滅菌工藝”，但是并未規(guī)定具體F0值。由于我國自7號文實施之后，業(yè)界均已經(jīng)廣泛接受了7號文對2種濕熱滅菌的定義，且已經(jīng)過很長時間的實踐，相關的研究和驗證要求如果足夠完善，也能夠有效保證工藝的無菌保證水平，因此指導原則仍建議沿用原來的定義，僅在研究和驗證要求內(nèi)容上進行了調(diào)整。
點評
這部分內(nèi)容信息量非常大，講的是滅菌決策樹制定時的考慮。回顧一下歷史，其實滅菌決策樹這個概念遠比我們想象的要年輕，他首先是來自于99年歐盟《藥物開發(fā)指導原則》的一個附件。后來在2007年國家審評中心的霍秀敏老師在CDE網(wǎng)站上發(fā)表的一篇文章，首次介紹了歐盟的滅菌方法選擇決策樹。當時的決策樹是這樣的：
這個決策樹也是2019版EMA指南的滅菌決策樹。與國內(nèi)最終確定的決策樹相比，121℃，15min是首選。我懷疑這個條件來自于PDA另一篇技術報告中所提到的“半周期法”。這種方法是在滅菌柜冷點的位置放置了初始細菌計數(shù)為106 CFU的生物指示劑，其滅菌時間是所有生物指示劑死亡時間的兩倍。初始細菌計數(shù)為106 CFU的生物指示劑的存活概率在7 min時為10％，在8 min時為1％，因此（7 min至8min）×2=14min至16min，平均值即15min。CDE的專家將這個首選條件變更為F0>12的過度殺滅，我是非常贊成的。F0>12本身已經(jīng)是過度了，F(xiàn)0>15實屬過度的過度，沒有必要。
另外就是7號文對2種濕熱滅菌的定義，F(xiàn)0>12的過度殺滅法及8<F0<12的殘存概率法，這個概念還是來自于歐盟。這里緊接著來了一句PDA報告中其他的滅菌程序被定義為“基于產(chǎn)品特性的滅菌工藝”。這是什么意思呢？CDE的老師就是不肯把話說明。其實就是8<F0<12的殘存概率法屬于基于產(chǎn)品特性的滅菌工藝！說起來有點亂，我們捋一下。PDA報告將滅菌工藝分成兩種：F0>12的過度殺滅法和基于產(chǎn)品特性的滅菌工藝。EMA指南的決策樹是121℃，15min和F0>8的殘存概率法，看似和PDA的分類不吻合，其實實質(zhì)是一致的。EMA降滅菌工藝分成多個情形，如下：
在這個表里，從第三行開始到最后都屬于“基于產(chǎn)品特性的滅菌工藝”。不同的滅菌工藝，驗證或者說申報時需要做的研究有很大的不同。滅菌溫度越低，F(xiàn)0值越低，需要了解的內(nèi)容（如菌種的鑒定，藥液的微生物負載水平）就越多。為促使申請人主動提高無菌保證水平，EMA單獨將F0>8列出來放在決策樹中。與EMA指南相比，國內(nèi)的指導原則分得就沒有那么細了。F0<8的情形完全沒有涉及。
EMA的指導原則中，建議了濕熱滅菌法的最低保持溫度，即所有濕熱滅菌工藝都要求最低保持溫度為110℃。通過較低的溫度和較長的滅菌時間也可以獲得目標F0值，但可能會影響耐受性較強的污染菌的殺滅效果，無法滿足無菌保證水平，因此要求進行論證?？紤]到部分產(chǎn)品滅菌過程中無明顯的保溫平臺期，規(guī)定最低保持溫度不適用于所有產(chǎn)品，因此在物理確認和生物學確認均能夠滿足要求的條件下，基于當前的認知，沒有對滅菌程序的設計做更具體的規(guī)定。
點評
一句“基于當前的認知”，道出了多少差距！這段話我們做三點解讀。
（1）為什么EMA規(guī)定濕熱滅菌工藝最低保持溫度為110℃？在PDA的報告中介紹了滅菌率的概念。滅菌率是指某一溫度T（℃）下滅菌1min所獲取的標準滅菌時間（121℃下的滅菌時間）。L(T,Z)=10(T-Tref)/Z ，Tref指標準滅菌溫度（121℃）。例如：在Z=10℃的指示系統(tǒng)，溫度120℃滅菌1min，計算滅菌率L=0.79，相當于121℃下滅菌0.79min。同理可算得110℃滅菌1min，相當于121℃下滅菌0.08min。再低的滅菌溫度幾乎就累計不到F0值。在無菌保證水平和產(chǎn)品穩(wěn)定性這架天平上，在110℃基礎上繼續(xù)降低溫度幾乎不會帶來任何益處。
（2）如果污染菌的D值較高（D值的概念見PDA報告），那么使用較低的滅菌溫度，延長滅菌時間來達到F0>8，其無菌保證水平將遠不如滅個121℃，8min。因此，如果產(chǎn)品穩(wěn)定性允許，在121℃，8min和115℃，32min這兩個條件中，我們應該堅定地選擇前者。
（3）“沒有對滅菌程序的設計做更具體的規(guī)定”實屬無奈之舉。照搬EMA的要求，“基于當前的認知”，實在是無法做到。
F0值通常從加熱階段的100℃開始累積，結束于冷卻階段的100 ℃，因為飽和蒸汽滅菌的狀態(tài)是整個過程中存在液態(tài)水，而100℃為水變?yōu)檎羝呐R界點［11］。PDA 的第1號技術報告也推薦F0 值開始計算溫度為100℃，濕熱滅菌器的數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)也一般設計為從100℃開始計算F0值，因此F0值計算的起始溫度實際是基于已經(jīng)達成的共識。滅菌溫度由100℃上升至110℃，該階段時間間隔約1min，對F0值貢獻約為0.1，對產(chǎn)品累計F0 的計算不會產(chǎn)生較大影響，但是更寬泛的F0值積分范圍對反應滅菌程序升溫和降溫的工藝穩(wěn)定性方面是有意義的，因此不再特別界定。目前的濕熱滅菌工藝僅包括過度殺滅法和殘存概率法2 種，不包括F0＜8的最終熱處理工藝(即無菌工藝后最終熱處理)。F0＜8的熱處理程序為一種減弱條件的最終熱處理方式，雖然能起到一定的滅菌效果，但不足以單獨作為最終滅菌工藝提供符合要求的無菌保證水平，因此不進行過多討論。
點評
F0＜8的熱處理程序不做過多討論。其實參照PDA報告及日本的指南，完全可以在測定污染菌D值及定期監(jiān)控的基礎上，用F0＜8的熱處理程序達到無菌保證水平<10-6的效果。只要能充分證明產(chǎn)品不能耐受終端滅菌，目前CDE也并不禁止F0＜8的熱處理程序。有技術實力的企業(yè)完全可以嘗試測定污染菌的D值，并依照國外指南設計熱處理程序。申報上去預計審評老師會無視，但或許對企業(yè)的印象分會增加。
2.2 濕熱滅菌工藝的選擇依據(jù)
滅菌工藝的選擇一般按照滅菌工藝選擇的決策樹進行，濕熱滅菌工藝作為一種主要的最終滅菌工藝，應優(yōu)先選用。濕熱滅菌方法主要包括過度殺滅法和殘存概率法，具體選擇哪種滅菌工藝在很大程度上取決于待滅菌產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性。影響產(chǎn)品熱穩(wěn)定性的因素，除了與藥物活性成分的化學性質(zhì)相關外，還與制劑的處方工藝、包裝系統(tǒng)等密切相關。其中包裝系統(tǒng)的選擇和設計也是影響濕熱滅菌工藝條件選擇和最終無菌保證水平的重要因素，在研究中應結合產(chǎn)品特性、包裝系統(tǒng)的相容性以及滅菌器的滅菌原理等進行包裝系統(tǒng)的選擇和設計，并避免選用熱不穩(wěn)定的包裝系統(tǒng)。在進行處方工藝、包裝系統(tǒng)等優(yōu)化的基礎上，結合注射劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)選擇合適的滅菌工藝。參照EMA 指南，在穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評估時應關注降解雜質(zhì)的研究，對于一般降解雜質(zhì)不應僅因其含量超過ICHQ3A，Q3B 指導原則［12－13］規(guī)定的限度，就排除濕熱滅菌工藝而不進行論證，如果一般降解雜質(zhì)經(jīng)研究確證為代謝產(chǎn)物或其含量水平在可接受的范圍內(nèi)，仍推薦采用濕熱滅菌工藝。隨著公眾對藥品安全性要求的提高，致突變雜質(zhì)也要作為一個考慮的因素，若降解雜質(zhì)具有警示結構，應參照ICH M7指導原則［14］和國內(nèi)外監(jiān)管機構的要求進行研究，并考察滅菌溫度和時間對雜質(zhì)降解速率的影響，作為滅菌工藝及滅菌條件選擇的重要因素之一。隨著化藥藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作的開展，注射劑仿制藥滅菌工藝的選擇成為關注的熱點。一般而言，在無菌保證水平不低于參比制劑的基礎上，仍可以按照滅菌工藝選擇的決策樹進行滅菌工藝的選擇。
點評
苦口婆心地講道理，讓企業(yè)盡可能提高無菌保證水平，這點與EMA的思路和要求是一致的。最后一句話的意思是滅菌工藝的篩選可以在一定程度上拋開參比制劑來進行，無菌保證水平可以比它高，不能比它低。注射用奧沙利鉑被移除參比制劑目錄，顯示了監(jiān)管部門的決心。
2.3 微生物污染的監(jiān)控
指導原則基于《中華人民共和國藥典》2020年版［15］對微生物污染監(jiān)控的方法等進行了相應內(nèi)容的完善與修訂，將“微生物污染的監(jiān)控”作為獨立的一項內(nèi)容進行了系統(tǒng)的闡述。指導原則明確了過度殺滅法和殘存概率法對微生物污染監(jiān)控要求的區(qū)別; 要求微生物污染水平的監(jiān)測、耐受性(DT值)的測定等參照《中華人民共和國藥典》2020 年版相關通則進行; 另外，體現(xiàn)了“質(zhì)量源于設計”的理念，提倡在工藝設計階段篩選有效的措施，降低滅菌前微生物污染水平，因此濕熱滅菌工藝也通常會包括“降低滅菌前微生物污染的工藝設計”內(nèi)容。
點評
提到了2020版藥典收錄了D值測定的方法。做微生物檢測工作的也可以學習一下PDA報告中的測試方法（直接計數(shù)法和陰性分數(shù)法），并與藥典進行對比，必有收獲。
3.濕熱滅菌工藝的驗證
濕熱滅菌工藝的驗證一般分為物理確認和生物學確認2部分，物理確認包括熱分布試驗、熱穿透試驗等，生物學確認主要是微生物挑戰(zhàn)試驗。
3.1 物理確認
在物理確認時，應基于風險評估的原則，綜合滅菌器的幾何形狀、空腔尺寸、產(chǎn)品裝載方式以及試驗確認的冷點、熱點等確定溫度探頭的個數(shù)和安裝位置，如熱穿透試驗時整個包裝中最難滅菌的位置應安裝溫度探頭，并通過圖表或照片等方式對產(chǎn)品裝載方式及探頭放置合理性進行說明。熱分布和熱穿透試驗數(shù)據(jù)的分析處理應確認關鍵和重要的運行參數(shù)，并有相應的文件和記錄。考慮到實際生產(chǎn)中滅菌設備、待滅菌產(chǎn)品的情況復雜和多樣性，指導原則只推薦了需要關注的主要參數(shù)，未明確主要參數(shù)的可接受范圍。實際生產(chǎn)中應結合滅菌條件、滅菌設備的特點以及產(chǎn)品的實際情況綜合分析擬定運行參數(shù)的合格標準，一般根據(jù)獲得的數(shù)據(jù)，綜合評估整個滅菌程序的實際控制情況。
點評
“指導原則只推薦了需要關注的主要參數(shù)，未明確主要參數(shù)的可接受范圍”。確實非常復雜，光是一般滅菌驗證中“最冷、最熱點和平均溫度之間的溫差應不超過2.5℃。保溫時間內(nèi)溫度波動應在±1.0℃之內(nèi)”這種參數(shù)的設置，難以滿足諸多產(chǎn)品的實際要求。建議關注（1）縮短滅菌柜平衡時間（升溫時間）；（2）縮短滅菌柜降溫時間；（3）減小柜內(nèi)實際溫度與設定溫度的偏差；等三點，對于大部分品種，都是有益的。
3.2 生物學確認
生物學確認時，根據(jù)待滅菌產(chǎn)品和滅菌工藝選擇合適的生物指示劑尤為重要，隨著《中華人民共和國藥典》2020年版的實施，生物指示劑的選用可以直接參照《中華人民共和國藥典》2020 年版四部通則9207“滅菌用生物指示劑指導原則”。在使用生物指示劑時，除了對生物指示劑的主要質(zhì)量參數(shù)，如總芽孢數(shù)、DT 值和存活時間、殺滅時間等進行評估或測定外，還應對實際條件下生物指示劑的耐受性進行評估，因為生物指示劑所處的載體或溶液可能對其耐受性有影響，如嗜熱脂肪地芽孢桿菌在含氯化鈉或氯化鉀的溶液中耐受性會增強，故要求無論是直接使用市售的生物指示劑成品，還是將生物指示劑接種到待滅菌產(chǎn)品中，均應考慮待滅菌產(chǎn)品對細菌芽孢耐受性的影響，如果待滅菌產(chǎn)品會使細菌芽孢的耐受性增加，應采用直接接種到待滅菌產(chǎn)品的方法。生物指示劑的接種量( 即滅菌前生物指示劑的初始芽孢數(shù)，N0 ) 的計算方法是根據(jù)相關文獻［16］，參照PDA 的第1號技術報告確定，并要求特殊情況下，若選取滅菌后生物指示劑的存活芽孢數(shù)(NT)＜1 計算N0，應提供合理性說明。進行試驗結果的評價時，除了根據(jù)生物指示劑的DT 值、接種量外，還需結合挑戰(zhàn)試驗驗證結果及產(chǎn)品滅菌前微生物的污染水平(耐受性及微生物污染數(shù)量)來評價產(chǎn)品在驗證的滅菌條件下實際達到的SAL 值。
點評
“還需結合挑戰(zhàn)試驗驗證結果及產(chǎn)品滅菌前微生物的污染水平(耐受性及微生物污染數(shù)量)來評價產(chǎn)品在驗證的滅菌條件下實際達到的SAL 值”這句話不太好懂。建議讀PDA的報告，也建議讀日本厚生省的《通過最終滅菌方法生產(chǎn)無菌藥物的準則》，對于D值對SAL 值的影響，將會有更深的理解。
3.3 過度殺滅法進行生物學確認的必要性
7號文提及大容量注射劑可不進行生物學確認。EMA指南明確《歐洲藥典》5.1.1滅菌條件(≥121 ℃，≥15 min)不要求提供滅菌工藝驗證資料。實際EMA 指南附件1表中，除了特殊情況(即《歐洲藥典》5.1.1滅菌條件)，其他濕熱滅菌工藝(包括過度殺滅工藝) ，均要求提供F0PHY和F0BIO驗證資料，即應進行物理確認和生物學確認。同時，美國FDA 的“無菌工藝驗證資料的申報要求”［17］明確要求最終滅菌工藝應進行生物學確認，證明任何一個滅菌工藝能達到10-6或更好的無菌保證水平。對于蒸汽或熱穿透困難的產(chǎn)品來說，僅憑物理確認獲得的溫度、時間或F0值等數(shù)據(jù)尚不足以證明被滅菌產(chǎn)品已經(jīng)達到滅菌要求。同時，對于產(chǎn)品的難滅菌部位，如注射劑的內(nèi)腔、針頭的保護罩或濾膜等也不能僅通過物理確認證明已經(jīng)達到滅菌要求。因此，基于決策樹對滅菌工藝的分級，應要求物理確認和生物學確認結果一致，兩者相互確證，且不能相互替代。
點評
與EMA的理念一致。當然，在采用121℃、15min滅菌條件的情況下，EMA不要求提供生物學確認。其他情況，包括過度殺滅法，生物學確認的資料是必不可少的。
3.4基于風險評估的驗證方案設計
滅菌工藝驗證時，通常存在不同滅菌器(一般指相同工作和設計原理的滅菌器) 、處方組成、容器規(guī)格、裝量、裝載方式等情況，若每種情況都進行驗證需要大量的實驗和昂貴的成本。從減少驗證試驗數(shù)量，節(jié)約驗證成本方面考慮，參照歐盟及美國監(jiān)管理念，指導原則增加了“基于風險評估的驗證方案設計”內(nèi)容。在不犧牲無菌保證水平的前提下，在風險評估的基礎上，經(jīng)綜合考慮各方面因素且通過充分的合理性論證后，可選用具有代表性的滅菌器、待滅菌產(chǎn)品和裝載方式等進行滅菌工藝驗證，不必對所有情況進行驗證，如耐熱性、黏度最大產(chǎn)品的滅菌驗證可代表低水平產(chǎn)品，最大、最小濃度處方產(chǎn)品的滅菌驗證可代表中間濃度產(chǎn)品，最大裝量的最大容器和最小裝量的最小容器產(chǎn)品的滅菌驗證可代表中等規(guī)格及中等容器的產(chǎn)品等。
點評
品種比較多的注射劑生產(chǎn)企業(yè)應該對此已經(jīng)很熟悉了。
4.總結
濕熱滅菌工藝研究和驗證為《化學藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗證指導原則(試行)》的重要組成部分，該指導原則在2013 年征求意見稿的基礎上，結合國內(nèi)外滅菌工藝研究及驗證相關法規(guī)指南的更新及國內(nèi)濕熱滅菌工藝的發(fā)展［18-20］，對部分內(nèi)容進行了修訂，同時增加了一些與國際接軌的驗證理念，如基于風險評估的驗證方案設計等，目的為形成統(tǒng)一的針對化學藥品注射劑滅菌工藝研究及驗證的技術要求，為促進化學藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的順利開展提供技術支持。
點評
希望我國制藥研究和工業(yè)水平盡早提升，監(jiān)管部門也能適宜地推出本指南的升級版。速成版的九陰真經(jīng)只是權宜之計，我們想要的是全本！
來源：Internet
關于我們 聯(lián)系我們 營業(yè)執(zhí)照 全國服務電話：400-818-0021 嘉峪檢測版權所有 備案號：京ICP備14047019號-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號
