中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

近些年，國內(nèi)越來越重視藥物結(jié)晶這一領(lǐng)域，中國藥典有發(fā)布晶型研究相關(guān)的指導(dǎo)原則，國內(nèi)的CRO龍頭以及頂尖創(chuàng)新藥企也都在建設(shè)完善的結(jié)晶平臺。實(shí)踐過程中筆者發(fā)現(xiàn)，不只是結(jié)晶領(lǐng)域的研究人員，其他方向的如材料，藥化和藥劑的研究人員工作中也可能涉及到與藥物晶體相關(guān)的知識，因此筆者在這里總結(jié)一下常用的一些專業(yè)術(shù)語，希望給大家一點(diǎn)參考。

 

01、多晶型

 

多晶型反映了化合物以兩種或多種結(jié)晶形式存在的能力。多晶型現(xiàn)象是指化學(xué)組成相同的物質(zhì)，在不同的物理化學(xué)條件下，能結(jié)晶成兩種或多種不同結(jié)構(gòu)的晶體的現(xiàn)象。多晶型可分為構(gòu)象多晶型和堆積多晶型兩大類。構(gòu)象多晶型是指由于API分子的構(gòu)象差異導(dǎo)致晶體結(jié)構(gòu)的不同，而堆積多晶型是指API分子的構(gòu)象相同但空間排列不同。

 

超過一半的活性藥物成分具有多晶型現(xiàn)象。如今，新藥在早期階段都會進(jìn)行晶型的研究工作。一方面是希望發(fā)現(xiàn)性質(zhì)更好的晶型，因?yàn)椴煌木蜁?dǎo)致藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性和生物利用度不同。另一方面，晶型可以申請專利，形成知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)，在化合物專利過期后仍可形成一定仿制壁壘。

 

國內(nèi)晶型研究領(lǐng)域比較有名的案例是尼莫地平片，由于當(dāng)時(shí)對晶型的認(rèn)識不足，國內(nèi)生產(chǎn)的尼莫地平采用的晶型與進(jìn)口的不同，導(dǎo)致國內(nèi)生產(chǎn)的尼莫地平片生物利用度顯著低于國外的產(chǎn)品。這也側(cè)面反映了晶型研究的重要意義。

 

表1 尼莫地平不同晶型的物理性質(zhì)參數(shù)

 

02、晶習(xí)

 

晶習(xí)是指晶體的習(xí)性，也稱為晶癖。晶體在外界條件下會自發(fā)生長為某一特定形態(tài)。晶習(xí)能影響顆粒的朝向，因此對于藥物粉末的流動性，可壓縮性，懸浮穩(wěn)定性和溶出等都可能造成影響。

 

例如，晶體在某一個方向有更多的生長會形成針狀結(jié)晶，流動性差，在過濾過程中容易造成堵塞；因此，在結(jié)晶過程中采用緩慢冷卻的方式可以得到較為對稱的晶體，晶體的性質(zhì)也較為一致。而采用快速冷卻的方式，容易得到不對稱的晶體，這對于片劑而言是一種不合適的晶習(xí)。再者，有研究人員發(fā)現(xiàn)從乙醇和丙酮中產(chǎn)生的小的圓片狀布洛芬晶體相比于從異丙醇中析出的扁平狀晶體有更好的溶解度。

 

晶習(xí)的調(diào)控方法之一便是加入聚合物。如下圖所示，圖a是加入聚合物之前，妥拉唑胺呈現(xiàn)針狀晶體，當(dāng)加入12.5 µg/mL的聚合物（PEG-b-PLA）后，同時(shí)出現(xiàn)針狀和片狀晶體。當(dāng)聚合物濃度升高到50 µg/mL后只產(chǎn)生片狀的晶體。

 

目前人們對于晶習(xí)的關(guān)注度還不夠，往往只有當(dāng)在制劑的加工或儲存過程中出現(xiàn)了相關(guān)問題才會意識到晶習(xí)的重要性。

 

圖1：妥拉唑胺晶體照片：（a）不加聚合物（b）加12.5 µg/mL聚合物（c）加50 µg/mL聚合物

 

03、晶系

 

晶系（crystal system）是晶體分類系統(tǒng)的簡稱。晶體按幾何形態(tài)的對稱程度，可以分為七個晶系，即等軸晶系（立方晶系）、六方晶系、四方晶系、三方晶系、斜方晶系、單斜晶系和三斜晶系。下表列出了這七大晶系分別對應(yīng)的對稱性和晶胞特點(diǎn)。

 

表2 七大晶系的對稱性和晶胞特點(diǎn)

 

04、亞穩(wěn)晶型

 

亞穩(wěn)晶型即是亞穩(wěn)態(tài)晶型，是一種相對于穩(wěn)定晶型而言能量更高的晶型。有亞穩(wěn)晶型則一定有穩(wěn)定晶型。亞穩(wěn)晶型和穩(wěn)定晶型是根據(jù)晶型之間的轉(zhuǎn)化關(guān)系來判定的。

 

如下圖所示，晶型的轉(zhuǎn)化關(guān)系可以分為單變和互變兩種，圖a是互變的E-T圖，圖b是單變的E-T圖。

 

由圖a可以發(fā)現(xiàn)，互變的兩個晶型存在一個轉(zhuǎn)化溫度Tt, 在轉(zhuǎn)化溫度以下晶型A的能量更低，因此更穩(wěn)定，這時(shí)晶型B為亞穩(wěn)晶型。而在轉(zhuǎn)化溫度以上，晶型B的能量更低，因此更穩(wěn)定，這時(shí)晶型A為亞穩(wěn)晶型。

 

由圖b可以發(fā)現(xiàn)，晶型A總是比晶型B要穩(wěn)定，它們是單變關(guān)系，晶型B有自發(fā)轉(zhuǎn)化為晶型A的趨勢，而轉(zhuǎn)化溫度Tt是一個虛擬的點(diǎn)，因?yàn)樗^了兩個晶型的熔點(diǎn)。正是由于亞穩(wěn)晶型有轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定晶型的趨勢，因此很多情況下企業(yè)都會避免將亞穩(wěn)晶型作為最終晶型進(jìn)行開發(fā)，防止在生產(chǎn)或者儲存過程中出現(xiàn)轉(zhuǎn)晶的風(fēng)險(xiǎn)。

 

圖2 晶型的相互轉(zhuǎn)化關(guān)系

 

一個很著名的例子是美國雅培公司的利托那韋，在藥物整個研發(fā)和生產(chǎn)過程中只發(fā)現(xiàn)了晶型1，上市兩年后發(fā)現(xiàn)膠囊溶出度不合格，原因是晶型1轉(zhuǎn)化成了更穩(wěn)定的晶型2，造成溶解度降低，影響療效，導(dǎo)致撤市，共損失數(shù)億美元。最后對晶型和處方充分探索，確保了制劑中晶型1的穩(wěn)定性后才得以重新上市。

 

這里引申出一個很重要的問題：是否藥物開發(fā)就一定要選擇最穩(wěn)定的晶型進(jìn)行開發(fā)呢？我認(rèn)為答案是否定的。穩(wěn)定晶型的好處是沒有轉(zhuǎn)晶風(fēng)險(xiǎn)，但是溶解度相對低。亞穩(wěn)晶型的壞處是有轉(zhuǎn)晶風(fēng)險(xiǎn)，但是溶解度相對高，對于難溶性藥物有一定好處。亞穩(wěn)晶型確實(shí)有轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定晶型的趨勢，但是也有動力學(xué)阻礙，部分亞穩(wěn)晶型在長時(shí)間儲存情況下仍然可以保持原來的晶型。

 

所以，藥物開發(fā)并非一定要選擇最穩(wěn)定的晶型，這需要結(jié)合藥物的性質(zhì)，以及結(jié)晶工藝等綜合研判。當(dāng)然，如果穩(wěn)定晶型溶解度足夠，同時(shí)結(jié)晶工藝沒有問題，這時(shí)候選擇穩(wěn)定晶型進(jìn)行開發(fā)是最合理的選擇。

 

05、亞穩(wěn)區(qū)間

 

過飽和度曲線和溶解度曲線之間的區(qū)域稱為亞穩(wěn)區(qū)間（metastable zone）。

 

亞穩(wěn)區(qū)間對于藥物結(jié)晶過程的控制有重要意義。下圖A點(diǎn)是位于未飽和區(qū)，降溫冷卻后，到達(dá)位于溶解度曲線上的B點(diǎn)。繼續(xù)降溫，溶液開始過飽和但這時(shí)并沒有固體析出，直到到達(dá)C點(diǎn)晶體開始成核，隨后大量的結(jié)晶行為產(chǎn)生，不斷有成核和生長。最后重新平衡到達(dá)溶解度曲線上的D點(diǎn)。

 

亞穩(wěn)區(qū)間的寬度（The width of the metastable zone (MZW)，即圖上的BC所示，可以衡量給定物質(zhì)動力學(xué)誘導(dǎo)成核的難度。在控制結(jié)晶時(shí)，有時(shí)會加入晶種，晶種應(yīng)在亞穩(wěn)區(qū)間的適當(dāng)溫度加入，加入過早則可能溶化，加入過晚可能溶液中已有大量晶核產(chǎn)生。

 

圖3 冷卻結(jié)晶的亞穩(wěn)區(qū)間

 

06、總結(jié)

 

不同的晶習(xí)也可能對應(yīng)著同一種晶型，不同的晶型也可能有相同的晶習(xí)。有時(shí)在顯微鏡下挑單晶，會發(fā)現(xiàn)針狀和片狀的單晶其實(shí)是同一種晶型，但是也碰到過不同形貌的單晶對應(yīng)著不同晶型的情況，因此不能一概而論。此外，亞穩(wěn)晶型的概念也十分重要，是晶型研究中常會遇到的問題。

 

參考文獻(xiàn)

 

1 Polymorphism in binary mixtures, as exemplified by nimodipine. International Journal of Pharmaceutics, 1995, 118, 11-21.

2 Modification of Crystal Habit and Its Role in Dosage Form Performance. Drug Development and Industrial Pharmacy, 2001, 27 (7), 699–709.

3 Amphiphilic Block Copolymer as a Crystal Habit Modifier. Crystal Growth & Design, 2005, 5 (5), 1781–1785.

4 Polymorphism in Pharmaceutical Solids. edited by Harry G. Brittain. 1999.