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無定型固體分散體給藥系統(tǒng)（ASD-DDS）被證明能有效提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度。成功制備ASD的關(guān)鍵之一是選擇合適的載體（主要是聚合物），它們在改善藥物溶解度和物理穩(wěn)定性方面起著至關(guān)重要的作用。盡管作為載體的聚合物具有化學(xué)惰性，但這些聚合物會影響活性藥物成分（API）的熱穩(wěn)定性，聚合物載體對無定型藥物的熱穩(wěn)定性及降解過程中的能量變化均有關(guān)，需要在制劑開發(fā)前進行研究，從而確保藥物性能穩(wěn)定。藥物的熱不穩(wěn)定性會導(dǎo)致藥理活性降低、保質(zhì)期縮短和產(chǎn)生潛在的有害雜質(zhì)，因此藥物熱穩(wěn)定性研究值得關(guān)注。

01藥物熱穩(wěn)定性

熱穩(wěn)定性是物質(zhì)在較高溫度下保持其結(jié)構(gòu)和性能的特征。一般來說，藥物化合物的穩(wěn)定性可以是物理的、化學(xué)的和生物的。藥物的熱穩(wěn)定性是相互關(guān)聯(lián)的，由于溫度升高，物理不穩(wěn)定性主要與分子的流動性有關(guān)，而化學(xué)不穩(wěn)定性與能引起藥物熱分解的能量（熱量）流動有關(guān)。這些變化可能導(dǎo)致藥物的藥理活性降低和保質(zhì)期縮短。

無定型與晶型都屬于固態(tài)研究。晶型的熱力學(xué)相較無定型更為穩(wěn)定，晶型具有長程有序分子堆積，具有特征熔點，穩(wěn)定性好，但從另一角度來看，晶型藥物溶解度及生物利用度低于無定型。相反，由于無定型處于短程有序、長程無序狀態(tài)，自由能較高，無定型藥物溶解度更高，然而擁有自由能高的無定型的缺點是非常不穩(wěn)定，很容易發(fā)生再結(jié)晶過程。

無定型固體分散體是將無定型藥物分散在聚合物載體中，通過抑制結(jié)晶來增加無定型形式穩(wěn)定性的有效方法。從無定型狀態(tài)（不穩(wěn)定）到晶型狀態(tài)（穩(wěn)定）的轉(zhuǎn)變與熱力學(xué)、動力學(xué)和藥物-載體相互作用相關(guān)。了解熱行為，對于預(yù)測藥物的儲存條件以及制劑加工至關(guān)重要。

了解藥物熱穩(wěn)定性可以有利于確定藥物熱行為的降解起始溫度；其次，可以深入了解藥物和潛在降解物的熱分解機理（即分子結(jié)構(gòu)與熱穩(wěn)定性的關(guān)系）；第三，揭示藥物與輔料之間相容性的認識；第四，可以深入了解它的溶解行為；最后，可以提供有關(guān)藥物儲存、保質(zhì)期和使用的信息。

本文概述了熱穩(wěn)定性的研究意義，考慮了與預(yù)測和控制穩(wěn)定性相關(guān)的動力學(xué)和熱力學(xué)因素，以及無定型固體分散體的熱穩(wěn)定性。從物理化學(xué)角度評估無定型固體分散體的熱穩(wěn)定性，是從動力學(xué)（運動）和熱力學(xué)（能量）角度進行的，重點是活化能和脆性，以及ASD設(shè)計的所有其他相關(guān)參數(shù)。

02無定型固體分散體穩(wěn)定性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

影響無定型固體分散體產(chǎn)品性能的關(guān)鍵參數(shù)還包括玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）、藥物的分子遷移率、藥物和載體之間的混溶性，以及藥物結(jié)晶的速率和程度。除了考慮各種分析方法的限制之外，重要的是評估可以從熱分析研究中獲取的與上述特性有關(guān)的信息。其中，差示掃描量熱法（DSC）是用于表征無定型固體分散體的最廣泛使用的熱分析技術(shù)，此外還有許多新興的技術(shù)也可以提供有用的信息。

由于ASD在儲存期間甚至口服給藥后易受重結(jié)晶過程的影響，因此在ASD設(shè)計過程中非常重視物理穩(wěn)定性。聚合物在 ASD 制劑中具有多種作用：減緩或抑制結(jié)晶動力學(xué)，吸收到藥物表面以防止成核過程。在選擇ASD合適的聚合物時，必須進行動力學(xué)和熱力學(xué)方法分析。前者與流動性有關(guān)，后者與溶解度有關(guān)。由于藥物結(jié)晶過程影響其表觀溶解度和溶解速率，聚合物的作用是抑制結(jié)晶過程。通常會選擇PVP、HPMC等親水性聚合物用于ASD制劑，這些聚合物比純無定型藥物極性更大，對水分具有親和力，可以緩解結(jié)晶過程。

03熱熔擠出與噴霧干燥法

熱熔擠出 (HME) 和噴霧干燥 (SD) 是目前最常用于無定型固體分散體制備的方法。這兩種制備技術(shù)加快了難溶性藥物無定型固體分散體的商業(yè)應(yīng)用。

關(guān)于分子遷移率、結(jié)晶行為和組分混溶性的分析及量化信息對于通過熱熔擠出和噴霧干燥制備的無定型固體分散體非常重要。從結(jié)晶的角度來看，熱熔擠出法制備的產(chǎn)品具有較低比表面積和高堆積密度，而噴霧干燥法產(chǎn)生低堆積密度和高比表面積，高表面積容易吸濕，因此可能會導(dǎo)致無定型固體分散體產(chǎn)生再結(jié)晶。噴霧干燥過程中的無定型是比較穩(wěn)定的，只要聚合物使藥物遠離結(jié)晶并且干燥速度快，所得到的無定型是比較穩(wěn)定的。在熱熔擠出的情況下，需要高溫來實現(xiàn)藥物和聚合物之間的混溶性，并且在冷卻至室溫時保持無定型狀態(tài)是非常具有挑戰(zhàn)性的。在這里，聚合物在動力學(xué)上抑制重結(jié)晶過程起主要作用。熱熔擠出法的一個有利特征是藥物在聚合物中的均勻分布，這進一步穩(wěn)定了無定型固體分散體。

由于熱穩(wěn)定性影響，熱熔擠出只能制備對熱不敏感的藥物無定型固體分散體，噴霧干燥法適用于熱敏感的藥物，有助于防止藥物的熱分解。對于熱不穩(wěn)定藥物，使用熱熔擠出法制備時需要解決藥物熱不穩(wěn)定性問題，比如降低藥物的熔點，或者降低聚合物的粘度和玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（塑化效應(yīng)）。

04結(jié)論

無定型固體分散體的穩(wěn)定性是藥物開發(fā)領(lǐng)域最有趣和最具研究價值的內(nèi)容之一。本文的熱穩(wěn)定性概述強調(diào)了其與藥物穩(wěn)定性相關(guān)的內(nèi)在特征，包括化學(xué)和物理穩(wěn)定性?？偟膩碚f，熱穩(wěn)定性對于藥物的熱行為、藥物的熱分解、原料藥和輔料之間的相容性/不相容性、溶解度潛力及其保質(zhì)期非常重要，這些都是藥物開發(fā)中最重要的挑戰(zhàn)。此外，人們不應(yīng)想當(dāng)然地認為藥物-聚合物相互作用不會影響藥物的熱穩(wěn)定性，因為活化能和脆性可以作為ASD穩(wěn)定性評價的成功指標(biāo)，固態(tài)動力學(xué)可以通過動力學(xué)和熱力學(xué)貢獻對ASD的穩(wěn)定性進行量化預(yù)測。

參考文獻：

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